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représente unmécanisme endogène de neuroprotection
démontrédansdifférentsmodèlesexpérimentauxde lésions
cérébrales
(2)
.
Mécanismes impliquésdans lesactionsneuroprotec-
tricesdesstéroïdes
Lesmécanismesdeneuroprotectionpar lesstéroïdessont
multiples (Figure1): 1) régulationde l’activité transcription-
nelleaprès liaisonàdes récepteursstéroïdiensnucléaires;
2) signalisation initiéeaprès liaisonàdes récepteursstéroï-
diensassociésà lamembraneplasmique; 3) régulationde
l’activitédes canaux ioniques associés aux récepteurs de
neurotransmetteurs ; 4) signalisation des récepteurs sté-
roïdiens initiée dans lesmitochondries et 5) mécanismes
directs indépendants des récepteurs stéroïdiens. Ces dif-
férentsmécanismespeuvent êtrecoordonnéspour aboutir
à améliorer la surviedes neurones par unediminutionde
l’apoptose, de l’excitotoxicitéet du stressoxydatif.
Les stéroïdes peuvent agir à différents niveaux de l’unité
neurovasculaire (Figure1).Enplusde leureffetdirect sur les
neurones, lesstéroïdespeuventavoirdeseffetsneuroprotec-
teursenagissant sur lescellulesgliales. Enagissant sur la
microglieet lesastrocytes, lesstéroïdes réduisent lagliose
réactiveet la libérationdecytokinespro-inflammatoires
(5)
.
En favorisant ladifférenciationdesprécurseursoligodendro-
cytaires, lasurviedesoligodendrocyteset l’expressiondes
protéinesde lamyéline, lesstéroïdesstimulent la formation
et la réparationde lamyéline
(5)
. Lesactionsdesstéroïdes
sur les cellules endothéliales sont également importantes
pour réduire l’œdème cérébral par exemple. En plus de
l’action sur la survie des neurones, les stéroïdes peuvent
aussi favoriser la neurogenèse et faciliter lamigrationdes
neuronesnouvellementgénérésvers les régionscérébrales
endommagées, contribuant ainsi, à la réorganisation et la
réparationdu tissuneural
(6)
.
Quelquesexemplesdeseffetsneuroprotecteursdes
stéroïdes
LesŒstrogènes
Les effets neuroprotecteurs desœstrogènes ont été étu-
diés dans une variété demodèles animaux de lésions et
demaladies neurodégénératives
(2)
. L’œstradiol présent
dans le cerveau provient à la fois de la circulation et de
la synthèse locale. Dans le cerveau, l’aromatase, enzyme
synthétisant l’œstradiol, joueun rôle très important dans la
neuroprotection.Ainsi,aprèsune inhibitionpharmacologique
de l’enzyme oudans des souris déficientes enaromatase,
des structures cérébrales vulnérables, telles que l’hippo-
campe, deviennent beaucoupplus sensibles à ladégéné-
rescenceaprèsune lésionexcito-toxique.Lecroisementdes
souris aromatase-KO avec unmodèlemurinde lamaladie
d’Alzheimer (souris transgéniquesAPP23) adémontréque
la baisse desœstrogènes dans le cerveau conduit à un
dépôt précoceet accrudupeptide
β
-amyloïde. L’induction
de novo
de l’aromatasedans les astrocytes réactifs a été
observéedans des conditions dedégénérescenceaiguë,
NEUROPROTECTION PAR LES STÉROÏDES
RACHIDA GUENNOUN
(U1195 Inserm,UniversitéParis-
Sud,UniversitéParisSaclay, LeKremlinBicêtre)
Introduction
L’étudedes effets des stéroïdes dans le système nerveux
constitueunchampd’investigationenpleinessor. Les sté-
roïdespeuvent limiter ou retarder lamort neuronaleet aug-
menter lacapacité réparatriceet régénératricedusystème
nerveux.
Plusieursdonnéesépidémiologiqueset cliniquessuggèrent
que lesstéroïdessexuelspeuvent jouerun rôledans laneu-
roprotection endogène chez les humains. Ainsi, avant la
ménopause, les femmesprésententun risquemoindred’acci-
dent vasculaire cérébral (AVC) que les hommes dumême
âge.Après laménopause, ce risqueaugmente rapidement
pour atteindrecelui deshommes. Demême, lamaladiede
Parkinson touchemoinsde femmesqued’hommes.Deplus,
deschangementsdesniveauxdesstéroïdesdans lecerveau,
lamoelleépinièreou lesnerfspériphériqueont étéobservés
après lésiondu système nerveux et au cours demaladies
neurodégénératives
(1)
.
Plusieurs études pharmacologiques ont démontré les ef-
fets neuroprotecteurs des stéroïdes dans desmodèles de
maladies neurodégénératives telles que la sclérose laté-
raleamyotrophique, lamaladiedeParkinsonou lamaladie
d’Alzheimer, etdesmodèlesde lésionsdusystèmenerveux
telsque les traumascrâniensetmédullaireset lesAVC. Les
effetsneuroprotecteursdesœstrogènes
(2)
,progestagènes
(3)
et androgènes
(4)
sont biendocumentés.
Rôlede lasynthèse localeet dumétabolismedessté-
roïdesdans lecerveau
Lesystèmenerveuxest à la foisunecibleet unsitedesyn-
thèseet demétabolismedesstéroïdes. Lesconcentrations
de stéroïdes dans le système nerveux dépendent à la fois
de l’apport systémiqueet de la synthèse locale (Figure1).
Il est maintenant bien établi, que le système nerveux est
capablede synthétiser laprogestérone, la testostérone, et
l’œstradiol àpartir ducholestérol. Ainsi, la synthèse locale
des stéroïdes par le cerveau (neurostéroïdogenèse) peut
constituer unmécanisme endogène de neuroprotection.
En outre, les stéroïdes peuvent êtremétabolisés dans le
systèmenerveux, et lesmétabolites résultantspeuvent être
desagentsneuroprotecteursactifs.Ainsi parexemple,dans
le système nerveux, la progestérone peut provenir d’une
synthèse localeàpartir de laprégnénoloneet pourrait être
considérée,enpartie,commeunneurostéroïdeàactionneu-
roprotectriceautocrineouparacrine.Deplus, laprogestérone
d’origine locale ou endocrinienne, peut êtremétabolisée
en 5
α
-dihydroprogestéronepuis en alloprégnanolone, qui
peuvent avoirdeseffetsneuroprotecteurscomplémentaires
(1,3)
.Demême, la testostéronepeutêtremétabolisée locale-
ment enœstradiol et/ouen5
α
-dihydrotestostérone. Lanéo-
synthèse localedesœstrogènes dans le système nerveux
