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également deseffetsbénéfiquessur la forcemusculaireet
la surviedes sourisWobbler.
Laprogestérone est un candidat prometteur pour la neu-
roprotection après un AVC. En effet, différentes études
expérimentalesont démontré sonefficacitépour réduire le
volumede l’infarctus (Figure2), l’œdème cérébral et amé-
liorer la récupération fonctionnelleaprès ischémiecérébrale
(12)
. Récemment nous avonsmontréque l’administration
de laprogestéronepermet aussi de restaurer la respiration
mitochondriale et de réduire le stress oxydant dans le cer-
veau ischémiédesourismâleset femelles
(13)
. Enutilisant
des sourisKnockout pour le récepteur à laprogestérone,
nous avonsmontréquece récepteur joueun rôleclédans
la neuroprotection après ischémie cérébrale transitoire et
quesonexpressionest un facteur limitant au rôleneuropro-
tecteur de la progestérone. Nos résultats ont aussi mon-
tréque les niveaux cérébraux de laprogestérone et de la
5
α
-dihydroprogestérone, augmentent 6 h après ischémie
cérébrale
(3)
. L’augmentationdes taux cérébraux depro-
gestéroneen réponseà l’ischémiepourrait fairepartiedes
réponsesneuroprotectricesendogènes.Enconséquence, les
traitementsneuroprotecteurspar laprogestéronepourraient
simplement être unemanière d’accélérer les processus
neuroprotecteursendogènesnaturels.Ainsi, stimuler laneu-
rostéroïdogenèsepourraitdeveniruneoption thérapeutique.
Conclusion
Lesstéroïdesontdeseffetsneuroprotecteursqui impliquent
différents typescellulairesetdesmécanismesd’actionmul-
tiples. Cependant, ces effets peuvent dépendredu sexe,
dustatut reproductif,de l’âgeetde l’état neuroendocrinien.
ticulièrementpertinentespour lasclérose latérale
amyotrophique et d’autresmaladies caractéri-
séesparuneperteprogressivedemotoneurones
et par desniveauxde testostéroneparticulière-
mentbas
(8)
.Cependant,desniveauxélevésde
testostérone associés à undysfonctionnement
de lasignalisationdesandrogènespeuventavoir
des effets délétères. Ainsi, par exemple, l’atro-
phiemusculairebulbo-spinale liéeà l’X (SBMA)
est unepathologiegénétique caractériséepar
unedégénérescencedesmotoneuronesetdes
anomalies endocriniennes. Elle est due à une
expansion aberrante des tripletsCAGdans le
gènecodantpour le récepteurdesandrogènes
(AR) avecdes signesd’insensibilitéaux andro-
gènes.DansunmodèlesourisdeSBMA, lacas-
trationdesmâles réduit l’atrophieet la faiblesse
musculaire et l’administration de testostérone
chez les femellesaggrave les symptômes
(9)
.
LaProgestérone
Leseffetsneuroprotecteursde laprogestéroneet
desonmétaboliteneuroactif l’allopregnanolone
ontétédémontrésdansdifférentsmodèlesexpé-
rimentauxycompris les lésionsexcito-toxiques,
les traumascrâniensetmédullaires, lesmodèles
dedégénérescencedesmotoneuronesspinaux, lesmaladies
deNiemann-Pick typeCet d’Alzheimer, et l’ischémiecéré-
brale
(3)
.Deuxessaiscliniquesdephase2ontmontré l’effet
neuroprotecteur de laprogestéroneaprès traumacrânien.
Leurs résultatsencourageantsontpermisde lancer2essais
cliniquesmulticentriquesdephase3qui sesontmalheureu-
sement soldésparunéchec.Parmi les raisonsquipourraient
expliquer cet écheconpourrait citer l’administrationd’une
fortedosedeprogestérone ;encauseégalement leséchelles
utiliséespoursélectionner lespatients (GlascowComaScale
(GCS))etpourévaluer l’efficacité thérapeutiquedu traitement
(ExtendedGlasgowOutcomeScale (GOS-E)).Ceséchelles,
communément utilisées,peuventprésentercertaines limites
(10)
. Les résultats négatifs de ces deux essais soulignent
l’importancede la recherche translationnelle.
Des effets neuroprotecteurs de la progestérone ont été
démontrés dans lamoelle épinière en utilisant plusieurs
modèles
(11)
. Ainsi, après section complètede lamoelle
épinière, le traitementpar laprogestéronepréserve lesmoto-
neurones, restaure les taux de choline acétyltranferase, et
augmente l’expressionde « laGrowthAssociatedProtein
43» (GAP-43), importantepour la repousseaxonale, et du
facteurneurotrophique«Brain-DerivedNeurotrophicFactor »
(BDNF). Danscemodèle, laprogestérone favoriseaussi la
remyélinisationet diminue l’activationde lamicroglie.Chez
la sourisWobbler, unmodèleanimal de la sclérose latérale
amyotrophique, laprogestérone réduit lavacuolisationdes
motoneurones,préserve lastructuredu réticulumendoplas-
miqueetdesmitochondries, et améliore le transport axonal.
De façon remarquable, le traitement par laprogestéronea
Figure2
Laprogestéronediminue
levolumede l’infarctus
dansunmodèle
expérimentald’AVC.
L’ischémie focale transitoire
estobtenuepar l’occlusion
puis lareperfusionde l’artère
cérébralemoyenneaumoyen
d’unfilament intraluminal.
Levolumed’infarctusest
mesuréaprèscolorationau
2,3,5-triphenyltetrazolium
chloride (TTC).Le tissu lésé
(l’infarctus) resteblanc
tandisque le tissu sain se
coloreenrouge sous l’action
desdéshydrogénases
mitochondrialesqui
réduisent le sel de
tetrazoliumen formazan.
