LA LETTRE
N°52
ossier
desœstrogènessont fortementexpriméspendant lapériode
périnataledans lecerveaumâleoù ilssont impliquésdans les
effetsorganisationnelsde la testostéroneaprèsaromatisation
neuraledecelle-ci enœstradiol (Figure1).
Conclusionet perspectives
Si l’utilisationdecertainesmolécules,dont leseffetsneuro-
toxiques ont été établis, a été limitée voire interdite (PCBs,
bisphénol A) en France, plusieurs centaines demolécules
susceptiblesd’agircommedesperturbateursendocriniens
échappent encoreà l’évaluationdes risquessanitaires.Pour
certaines substances, seuls leseffetsd’expositionà fortes
dosesont étéanalysés.Deplus, jusqu’àprésent lesévalua-
tions sont faites essentiellement sur unemoléculeà la fois,
alors que l’individu est exposédans son environnement à
unmélangede substances. Comprendre ces effets et les
mécanismes empruntés par cesmolécules pour interférer
avec les systèmes neuroendocrines sont autant dedéfis à
relever par les chercheurs dans cedomaine, en attendant
une définition appropriée permettant une réglementation
plusstricte limitant lamisesur lemarchédecessubstances
dont ladosene fait pas lepoison.
R
éférences
(1)BellangerMet al. JClinEndocrinolMetab. 2015, 100: 1256-66.
(2) Li DKet al. JAndrol. 2010, 31: 500–6.
(3)Barrett ESet al.HormBehav. 2014, 66: 787–92;
(4) PicotMet al. Endocrinology, 2014155: 502–12;
(5)NauléLet al. JEndocrinol. 2014, 220: 375-88.
(6)RubinBSet al. Endocrinology2006, 147: 3681-91.
(7) JašareviéEet al. ProcNatl AcadSci USA. 2011, 108: 11715-20.
(8) Fini JBet al. Endocrinology2012, 153: 5068-81.
(9) LeranthCet al. ProcNatl AcadSci USA. 2008, 105: 14187-91.
(10) YeoMet al. ProcNatl AcadSci USA. 2013, 110: 4315-20.
(11)KundakovicMet al. ProcNatl AcadSci USA. 2013, 110: 9956-61.
lement expérimentés. Ces altérations comportementales
sont associées àdes niveaux circulantsde testostéroneet
une intégritéde l’axegonadotropenormaux, suggérant une
atteintecentraleauniveauducircuit impliquédans l’expres-
sionducomportement sexuel.Desexpériencessupplémen-
taires utilisant notamment une lignéede souris invalidées
pour le récepteur des androgènes neural suggèrent une
activité anti-androgéniquedubisphénol Adans ce circuit.
Ce récepteur représente l’unedes deux voies principales
par lesquelles la testostéronegonadique régule l’expression
ducomportement sexuel; l’autrevoie implique le récepteur
des oestrogènes activépar l’oestradiol obtenu àpartir de
l’aromatisationneuralede la testostérone.Demanière inté-
ressante, leseffetscomportementauxont étéobservésà la
DJTet nonà ladose100 foisplusélevée (NOAEL).Ceci est
en accord avecde nombreuses données de la littérature,
mettant ainsi en lumièredes réponsesnonmonotonespour
les effetsdesperturbateurs endocriniens. Par ailleurs, nos
travaux soulignent aussi des effetsdifférents selon le sexe
et lapérioded’exposition: ces effets sur le comportement
sexuel sontplusprononcéspour l’expositionpérinatalechez
la femelleetpour l’âgeadultechez lemâle.Cettevulnérabilité
de la voiede signalisationdépendantedes androgènes à
l’âgeadulte s’étend àd’autres perturbateurs endocriniens
commenousvenonsde ledémontrerdansun travailencours.
Deseffetssexuellementdimorphiquesontété rapportéspour
d’autrescomportementsnon liésà la reproductionetconnus
pourêtremoduléspar leshormonesstéroïdessexuelles.Si
onprend encore comme exemple lebisphénol Adont les
effetsont été largement documentés, l’expositiondévelop-
pementaleatténue lesdimorphismessexuelsobservéschez
le rat pour l’activité locomotrice et exploratoire
(6)
et altère
la stratégie spatiale adoptéepar les sourismâles pendant
laphased’apprentissage
(7)
.
Mécanismesd’actiondesperturbateursendocriniens
dans lesystèmenerveux
Sur le plan cellulaire et moléculaire, différents processus
peuventêtreaffectéspar l’expositionauxperturbateursendo-
criniensetpourraient sous-tendre lesmodificationscompor-
tementales observées. Cela inclut laneurogenèse
(8)
et la
synaptogenèse
(9)
. Il aétéégalementmontréque l’exposition
aubisphénolA retarde lamaturationdesneuronescorticaux
via
desmodificationsépigénétiquesentraînantunediminution
de l’expressiondugènecodant leco-transporteurpotassium-
chlore (kcc2)
(10)
. Ces changements peuvent avoir lieu à
lasuited’altérationspar lesperturbateursendocriniensdes
niveaux hormonaux. En cequi concerne les effets directs
auniveaucérébral,plusieursétudesdécriventdeschange-
mentsdans l’expressiondes récepteursdesoestrogèneset
desandrogènes. Pour exemple, uneétudechez lasourisa
montréque l’expositiondéveloppementale aubisphénol A
entraînait deschangementsdans lesniveauxd’expression
du récepteurdesœstrogènes
α
dépendantdusexeetde la
régioncérébraleconsidérée (cortex, hippocampeouhypo-
thalamus)
via
uneméthylationde la régionpromotricedece
gène
(11)
. Àcepropos, il faut rappeler que les récepteurs
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