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mystère :personnen’a jamaisdémontré l’existencedecom-
plexeentre ligandodorant et récepteur, seulesdesdonnées
(nombreuses)d’activationcellulaireconsécutivede l’interac-
tiondesodorantsavec lesROsontdisponibles.En raisonde
leurpharmacologie foisonnanteetde leurexpressiondifficile,
leurdéorphanisation
(g)
exhaustive reste illusoire, tandisqu’on
soupçonne l’existencede ligandsmodulateurscommepour
lesautresRCPG.Le rôlede leurdimérisationetceluidesOBP
restent troppeuétudiés.Enfin,quelles fonctionspeuvent-ils
exercerdansdes tissusnonolfactifsetdansdespathologies
comme les cancers ?Autant depistes de recherchepour
lesannéesàvenir.
Relations structure-
fonction des récepteurs
olfactifs
| PAR ROLAND SALESSE
Les récepteursolfactifs (RO) constituent le
plusgrandgroupede la familledes récep-
teurs couplés aux protéinesG (RCPG
(a)
).
LesRCPG sont longtemps restés rebelles
à la cristallographie, mais désormais plus
de120d’entreeuxont révélé leur structure
tridimensionnelle
(1)
. Cependant, aucun
RO n’a encore été cristallisé ; il est donc
nécessaire d’avoir recours à lamodélisa-
tionmoléculaire, si possiblecoupléeàune
validation expérimentale (par de lamuta-
génèsedirigée et des tests fonctionnels),
pour définir le sitede liaisondes odorants
etcomprendre leurmécanismed’activation.
Comme lesautresRCPGde laclasseR (du
typede la rhodopsine), lesROpossèdent
7segments transmembranaires (TM) reliés
par desbouclesextracellulaireset intracel-
lulaires,etprésententuneextrémitéN-termi-
naleducôtéextracellulaireet uneextrémité
C-terminalesur la facecytoplasmique.Cette
structure assure aumoins trois fonctions
:
l’insertion dans la bicouche lipidique, la
délimitationd’unepoche intramoléculaire,
tournée vers l’extérieur, constituant le site
de liaisondes ligands et enfin, côté cyto-
plasme, le couplage avec uneprotéineG
(et éventuellement d’autresadaptateursou
régulateurs).
La figure représenteune vue schématique
du récepteurOR1G1humain,modélisépar
DeMarchet al.
(2)
, avec lesacidesaminés
(aa) en codemonolettre. Les aamarqués
sur fond rougeparticiperaient à la liaisonet/
ou à ladiscriminationdes ligands. Ils sont
portéspar lesTM3, 5, 6et 7,qui délimitent
lapochede liaison, et par laboucle extra-
cellulaire 2 (Be2). Lemotif FFG (sur fond
rouge/jaune)participeraità la foisà la liaison
et audéclenchement de l’activationduRO.
Les aamarqués sur fond jaune seraient
impliqués dans l’activation des RO. Dans
les RCPG, au repos, les segments trans-
membranairesTM3et TM6sontmaintenus
ensemble, du côté cytoplasmique, par un
motif DRY
(b)
dans le TM3, dont l’Arg forme
un pont salin avec unAsp ou unGlu à la
base du TM6. Mais ces aa sont absents
du TM6 des RO, qui se distinguent plutôt
par unmotif KAFSTCSSH. Un autremotif
conservédans leTM6desRCPG,CWxP,est
également absent chez lesROet remplacé
par une séquence FYG. Malgré ces parti-
cularités des RO, on pense, comme chez
lesautresRCPG, que la transconformation
induite par la liaison du ligand provoque
l’écartement de la base cytoplasmique
desTM3et TM6, cequi constitueuneétape
majeurede l’activation. On considèreque
lepontdisulfure (enpointillé)entre lesdeux
bouclesextracellulairesBe1etBe2, jouerait
un rôledecharnièren’autorisant l’ouverture
que du côté cytoplasmique. Cette ouver-
tureentraînerait un remaniementde la face
cytoplasmiquepermettant l’activationde la
protéineG. Dans lecasdesRO, lamodéli-
sation identifiequelquesmotifsouaa impor-
tantsdanscemécanismede transduction :
laséquenceKAFSTCSSH, uneVal à labase
duTM5et 3aa (L, S, K) dans laboucle in-
tracellulaire 3 (Bi3). Une autre séquence,
conservée à travers tous lesRCPG (motif
NPxxY, iciNPFIY)et se trouvantà labasedu
TM7, stabiliserait les récepteurs dans leur
état inactif,notammenten interagissantavec
l’héliceC-terminale.
R
éférences
(1)PiscitelliC.L., et al. (2015)MolecularPharmacology,
88, 3, p536-551.
(2) deMarchC.A., et al. (2015) ProteinScience, 24, 9,
p1543-1548.
(a)
LePrixNobel deChimie2012a récompensé
Robert J.LefkowitzetBrianK.Kobilkapour
leurs travaux sur lesRCPG.
(b)
D’ailleurs inclus dans une séquence très
conservée
MAYDRYVAICxPLxYdans lesRO.
R
éférences
(1)BuckL.B. et Axel R. (1991)Cell, 65, 1, 175-187.
(2)DaltonR.P., LyonsD.B. et LomvardasS. (2013)Cell, 155, 2, 321-332.
(3)MalnicB., et al. (1999)Cell, 96, 5, 713-723.
(4)MombaertsP. (2004)CurrentOpinion inNeurobiology, 14, 1, 31-36.
(5)PersuyM.A.,etal.Progress inMolecularBiologyandTranslationalScience,
vol 130, p1-36.
(6) PierronD. (2016)Danscenuméro, chapitre sur l’évolutiondes rolf.
(7)SalesseR.etGervaisR. (Ed.Sci,2012)Odoratetgoût.De laNeurobiologie
des senschimiquesauxapplications.Quae (Versailles-Paris), 539p.
(8) SanzG., et al. (2005)ChemSenses, 30, 1, 69–80.
(9) Vidic J., et al. (2008) LabonaChip, 8, 5, 678-688.
(f)
L’importancedecescanauxde la familleanoctaminedans la
générationdupotentiel demembraneaétécontestée.
(g)
Unrécepteurdont les ligandssont inconnusestappeléorphelin;
ladéorphanisation(termeadaptéde l’anglais)consisteà trouver
ces ligands.
