La lettre
n°50
ossier
degestation,mais600deux semainesaprès lanaissance.
À noter que le jeu de gènes majoritairement exprimés
changequalitativement entre la naissance et l’âge adulte,
montrantànouveauune fortecorrélationavec lemodedevie.
Levieillissement s’accompagned’unepertede l’odoratmais
aucunedonnéemoléculairen’estdisponiblechez l’homme.
L’étatphysiologiquedesanimaux, leurenvironnementolfactif
et lesapprentissagessemblentmodifier l’expressionde leurs
récepteursmaisbeaucoup resteà fairedanscedomaine.
Pharmacologiedes récepteursolfactifs
La troisième caractéristique est le codage combinatoire
desodorants. Si chacundesquelques1000 récepteursne
détectaitqu’unseul odorant, onnepourrait sentirque1000
odorants.Or, il existedesdizainesdemilliers, voiredesmil-
lionsd’odorants. En1999,Malnicet al
(3)
ontmontréqu’un
même récepteur pouvait reconnaîtredifférentsodorantset
qu’unmêmeodorantpouvait se lieràdifférents récepteurs.
CertainsROont un large répertoirede ligands, tandisque
d’autresmontrent uneplus grande sélectivité. Les récep-
teurspeusélectifsauraient uneactivitébasaleplusélevée,
suggérant une plus grande facilité à être activés par les
odorants.Au-delàdecessubtilitéssansdoute importantes
physiologiquement, ce codage combinatoire permet de
générerdesmilliardsdecombinaisonspossibles.Unodorant
est ainsi caractériséparun jeude récepteursactivés,même
si unepartiede cet ensemble est partagée avecd’autres
odorants. Au niveau du bulbe olfactif, l’activation de ces
récepteurs caractéristiques d’un odorant se traduit par un
patrondeglomérulesactivés lui aussi spécifique.
Dans ces conditions, on comprendque, même avec les
méthodes à haut débit, il soit impossible d’établir la liste
complètedes ligands de tous les récepteurs. En outre, le
codage combinatoire des odorants se complexifie avec
l’existence de ligands odorants antagonistes des RO
(figure 1). Il sembleque lesRO aient poussé auplus haut
degré lapharmacologiedéjà complexedesRCPG : nom-
breux agonistes et antagonistes de force plus oumoins
importante, importancede labalance hydrophobe/polaire
des ligands,dimérisationet associationavec lesOBP
(Odo-
rant BindingProtein)
présentes dans lemucus baignant
l’épithéliumolfactif
(9)
.
En absencede structure cristallographiquedesRO, on se
basesur lemodèledesautresRCPGpouressayerdecom-
prendre leur fonctionnement (cf encadré).
Transductiondusignal
Lafigure2montre lesvoiesde transduction«canoniques»
desRO.
Dans les neurones olfactifsmatures, la particularité des
ROest d’interagir principalement avec laprotéineGdont la
sous-unité
α
,nomméeG
α
olf
,estunevariantedessous-unités
G
s
. CommeG
s
, G
α
olf
active une adénylyl cyclase, mais de
type III, caractériséepar une très faibleactivitéconstitutive.
Lacascadede transductionmobiliseensuiteuncanal ionique
sensibleauxnucléotidescycliques (CNGC),qui laisseentrer
des ionsNa
+
etCa
++
.LeCa
++
provoqueàson tour l’ouverture
d’uncanal Cl
-
entrant qui est leprincipal responsablede la
dépolarisation
(f)
.Cettedépolarisationdéclencheelle-même
l’émissiond’un traindepotentielsd’action spécifiquede la
qualitéet de laquantitéd’unodorant donné.
Toutefois, les odorantspeuvent induire l’activationd’autres
sous-unités
α
desprotéinesG, telleque lasous-unitéGq.Cela
conduit à l’activationd’unephospholipaseCet à la vague
calcique consécutive. Les odorants pourraient également
activer laPI3Ket ainsi s’opposer à lastimulationdesCNGC
par l’AMPc.Enfin,endehorsdusystèmeolfactif, lavoiePI3K
pourraitêtreenclenchéevia lessous-unités
βγ
desprotéines
G, ou encore en sollicitant la kinaseSrc et l’ouverturedes
canauxTRPV6.
Dans les neurones olfactifs, l’arrêt du signal est obtenupar
les acteurs classiques : kinases (dont GRK3) et ß-arrestine
auniveauducomplexe récepteur-protéineG,phosphodies-
térases (PDE1C2et PDE4A) qui hydrolysent l’AMPc, Ca
++
-
calmoduline (CaMK2)qui inhibe lescanauxCNGCetchlorure.
Après 25 ans de recherche, les RO conservent leur
Figure2
-Schémade la transduction
canoniquedu signal par lesrécepteurs
olfactifs.
Àgauche :unneuroneolfactif, entre
deuxcellulesde soutien, avec lescils
dendritiquesbaignéspar lemucuset
portant lesrécepteursolfactifs.
Àdroite : cascadede transductiondans
uncil dendritique (voir textepour les
détails).Abréviations :AC :adénylyl
cyclase III ;CNGC : canal ionique
stimulépar lesnucléotidescycliques
;
GRK :kinase spécifiquedesRCPG
;
iP3 : inositol triphosphate ;OBP :
protéinede liaisondesodorants ;PDE :
phosphodiestérase ;PiP2
:phosphatidyl
inositol-2-phosphate
;PKA :protéine-
kinaseA ;PKC :protéine-kinaseC ;PLC :
phospholipaseC ;R : récepteurolfactif
;
RGS : régulateurde la stimulationdes
protéinesG.
