23
Lesdéfisde laneuroépigénétique
|
PAR ANNE-LAURENCE BOUTILLIER
1
ET KARINE MERIENNE
1
Lesmécanismesneuroépigénétiquespermettent
d’adapter lesprogrammes transcriptionnelsaux
besoins spécifiquesde l’activitécérébrale
:plasticité
synaptique, formationde souvenirs….Toutedéré-
gulationdecesmécanismesaurades répercussions
importantes, parfoisà très long terme, sur le fonction-
nementdes réseauxneuronaux
.
«erasers ». Par exemple, l’acétyla-
tion des histones sont régulées par
les histone-acétyltransferases (HAT) et
histone-déacetylases (HDAC).Leschangements
de lachromatine,qui incluent lesmodificationspost-traduc-
tionnelles des histones, le remodelage de la chromatine,
ainsi que l’échangedesvariantsd’histones, secombinent,
constituant un «code» qui permet de réguler le niveau
de compactionde l’ADN, et donc l’expressiondes gènes
(1)
. Globalement, une compaction très serréede la chro-
matine inhibe l’accessibilité à lamachinerie transcription-
nelle, alors qu’unedécompactionpermet aux séquences
d’ADNd’être accessibles à la transcription. Finalement,
cesmodifications épigénétiques permettent une lecture
cibléede la chromatine, par des « readers -- » et le recru-
tement contrôléde facteurs régulateursde la transcription.
Enplusdesmodificationsd’histones, il existeégalementdes
modificationschimiquesopéréesdirectement sur l’ADN. La
méthylationde l’ADNsur lescytosinesenC5est probable-
mentunedesmodificationsépigénétiques lesplusétudiées.
Elleest catalyséepar lesADN-méthyltransferases (DNMTs).
Laméthylationde l’ADN intervient souvent sur les îlots riches
en cytosine-guanine (CpG islands) et est généralement
associée à la répressiondes gènes, enparticulier, quand
elle est localisée au niveaudupromoteur des gènes. Bien
qu’il soitmaintenant clairement établi que la régulationde la
méthylationde l’ADNestunphénomène trèsdynamique, les
mécanismesprécisqui permettent sadéméthylation restent
encoremal compris.Récemment, il aétémontréque lescyto-
sines pouvaient être hydroxy-méthylées, et cemécanisme
seproduit de façonprépondérantedans lecerveau
(2)
.
Domaine émergent, La neuroépigénétique étudie les pro-
cessus épigénétiques dans le contexte de la plasticité
neuronale, les fonctions mnésiques et les maladies du
cerveau.Desétudes récentesmontrentque les régulations
épigénétiques jouent un rôleclédans laconsolidationde la
mémoire. Lesdroguesqui ciblent ces régulationsépigéné-
tiquesaméliorent les fonctionsmnésiqueschez les rongeurs
et ralentissent le phénotype pathologique dans certains
modèles animaux demaladied’Alzheimer, deHuntington,
ouencore, demaladiespsychiatriques.
Généralités/définitions«épigénétique»
Le terme«épigénétique» introduitparConradWaddington
en1942décrit leschangementshéritablesconduisant àun
phénotypeparticulieretqui nedépendentpasd’unemodi-
ficationde laséquenced’ADN.Enneurosciences, ce terme
est plus généralement utilisé pour décrire les processus
médiéspar la«machinerie»épigénétiqueetquipermettent
deperpétuer unétat stableet fonctionnel desneurones.
Dans lenoyaudescelluleseucaryotes, l’ADNestassociéaux
protéines histones (l’ensemble est appelé «chromatine»)
formant des structures compactes, les nucléosomes. Les
nucléosomes sont constitués dequatre histones debase
(H3/H4/H2A/H2B) sur lesquels sont enroulés 147 paires
debased’ADN. Les protéines histones peuvent subir des
modifications covalentes sur des acides aminés spéci-
fiques de leur queueN-terminalequi sort du nucléosome,
tellesque lesacétylations,méthylations, phosphorylations,
ubiquitinations, sumoylations ouADP-ribosylations, pour
nommer les principales. Ces changements sont contrôlés
par l’activité d’enzymes opposés, appelés «writers » et
Nouveautés enneuroscience
1
LaboratoiredeNeurosciencesCognitivesetAdaptatives (LNCA),
Dynamique Interactive des Systèmes deMémoire, UMR 7364
UNISTRACNRS, Strasbourg.
A
N
N
E
-
L
A
U
R
E
N
C
E
B
O
U
T
I
L
I
E
R
K
A
R
I
N
E
M
E
R
I
E
N
N
E
