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«Cibler les signatures épigénétiques desmala-
dies est une stratégiepour ledéveloppement de
thérapies innovantes. »
Si une tendancegénéralesedessine, lanaturedesméca-
nismes épigénétiques et leur rôleprécis dans la formation
de lamémoire, ainsi que les mécanismes épigénétiques
altérésdans laprogressiond’unemaladieneurodégénéra-
tive, restent encorepeucaractérisés.Deuxobstacles impor-
tantsà l’élucidationdesgènesépigénétiquementdérégulés
dans un tissu donné restent à surmonter. Premièrement,
lesmécanismes épigénétiques dérégulés impactent des
gènes spécifiques et ces régulations fines se retrouvent
diluéesparmi toutes les régulationsépigénétiquesdifférentes
desautresgènesde lacellule. Elles sont de fait quasiment
impossibles àmettreenévidenceauniveauglobal, car lit-
téralement noyées. Les nouvelles techniquesd’analysede
l’épigénomeetdu transcriptome,baséessurduséquençage
àhaut débit (i.e.ChIP-sequencing,RNA-sequencing), vont
faciliter la recherchedesignaturesépigénétiquesassociées
à la formationde lamémoireouauxmaladiesneurodégéné-
rativesenpermettantdecorrélerauniveaudechaquegène
sesstatutsépigénétiqueset transcriptionnels (voir encart).
Deuxièmement, sepose leproblèmede la spécificité cel-
lulaire. Par exemple, desdonnées intéressantesmettant en
évidencedes régionsgénomiques («enhancers»)capables
demédierune transcriptiondépendantede l’activiténeuro-
naleont été récemment obtenuesdansunmodèlecellulaire
(17)
, modèle constituéd’unepopulation neuronale assez
homogène.Cependant,pourétudier lamémoireet lesmala-
diesneurodégénératives, lesétudesdoivent êtreabordées
«
invivo
»etdoncsurdu tissuhétérogène,carobtenuàpartir
de régionscérébralesqui contiennentdes typescellulaires
différents (glies, neurones, ...), mais également des types
neuronauxdifférents.Unedilutionde lapopulationd’intérêt,
neuronale, est encoreaccrue lorsque les tissusproviennent
decerveaux affectés par unemaladie neurodégénérative,
car la réponse neuroinflammatoire conduit à une diminu-
tionde laproportionde neurones par rapport aux cellules
gliales, voire à lamort des neurones. Il existemaintenant
plusieurssolutionsàceproblème.Descellulesparticulières
peuvent être isolées de tissus complexes à l’aidede tech-
niques établies comme le tri de cellules par fluorescence
(fluorescence-activatedcell sorting, FACS) combinéàdes
protocolesexpérimentauxspécifiques, commeparexemple
les techniques de tri de noyaux préalablement fixés afin
de préserver le contexte transcriptionnel, développé sur
embryonsdans le laboratoiredeE. Furlong (EMBL,Heidel-
berg, Allemagne) («batch isolationof tissue-specificchro-
matin for immunoprecipitation»ouBITs-CHIP, 18)ouchez la
souris adulte, dans le laboratoirede JAGirault (IFM, Paris)
(«Fluorescence-activatedsortingof fixednuclei »ouFAST-
FIN,19).Desprotocolesparticuliersontégalementétéappli-
quésauséquençagecellule-spécifiquedegènesprésentant
des (hydroxy)méthylationsde l’ADNdans le laboratoirede
TWBredy (QBI,Queensland, Australie) («Methyl CpGBin-
dingDomainUltra-Sequencing», 20). Finalement, uneder-
nièreapprocheconsisteà faireunemicrodissection laserdes
neurones à isoler, mais les techniques d’études à l’échelle
dugénome sur descellules isolées sont encoredifficilesà
mettreenœuvreet les résultatscompliquésà interpréter.
R
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