19
régulent également des fonctionsmicroglialesprotectrices
par desmécanismesqui restent àdéterminer.
À l’instardesP2XR4, l’expressiondeP2X7Rest augmentée
dans lamicroglieet lesastrocytesqui entourent lesplaques
sénileschez lespatientsatteintsde laMAet dansdesmo-
dèles animaux de laMA. P2X7R est un élément clé dans
l’activation de l’inflammasome qui conduit à la libération
de cytokines pro-inflammatoires contribuant aux proces-
suspathologiquesdans laMA tel que l’IL-1
β
(8)
.Debrèves
stimulationsdeP2X7R induisent aussi la libérationd’autres
cytokines/chémokines pro-inflammatoires tel que le TNF
α
et leMonocyteChemoattractant Protein-1 (MCP-1/CCl2)
impliqués également dans les processus pathologiques
dans laMA. Cependant, le rôle de P2X7Rdans la libéra-
tionde cytokines/chémokines induitepar les peptidesA
β
et lesmécanismesmis en jeu restent encoremal définis.
Par ailleurs, nous avons récemment démontré
in vitro
que
l’activationdeP2X7Ractiveunesécrétase
α
qui clive l’APP
aumilieude laséquencedupeptideA
β
(9)
.Cettecoupure
non-amyloïdogéniquede l’APPempêche la formationdepep-
tidesA
β
etproduit un fragment soluble, sAPP
α
,qui possède
des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices. Ce
clivagedépendd’unemétalloprotéasedifférentedecelles
déjà impliquéesdans la libérationdesAPP
α
:ADAM9, 10et
17
(10)
.Endéfinitive, les fonctionsmultiplesdeP2X7Rvis-à-
visde laprotéolysede l’APPetde la libérationdecytokines
pro-inflammatoires, nousconduisent à faire l’hypothèseque
lastimulationdeP2X7Rpourraitavoiruneffetdoubledans la
MAselon lestadede lamaladie.P2X7Rpourrait initialement
détecter l’ATPcommeunsignal dedangeret activer lavoie
non amyloïdogénique neuroprotectrice. Àdes stades plus
avancés, lamicroglieserait sur-activée, cequi conduirait à
une réponsepro-inflammatoireexcessive. Il est ànoterqu’à
ce jour, l’impact de la régulationdes récepteurs P2X4 et 7
vis-à-visdes lésionsneurofibrillairesn’aencoreétéexploré
quece soit chez l’hommeoudansdesmodèlesmurinsde
MA, alorsque lamicroglieelle-même semble jouer un rôle
nonnégligeabledans lesphénomènesconduisantà l’hyper-
phosphorylationet à l’agrégationdeTau.
Enconclusion, lesdonnéesdisponiblesmettentenévidence
un rôlepotentiel de la signalisationpurinergiquedans les
processus pathologiques, neuronaux et gliaux, impliqués
dans laMAdémontrant l’intérêt d’explorer plusavant l’inte-
ractionentrepurinesetmaladied’Alzheimer et d’établir sur
desbasespré-cliniquesunciblagedecesvoiesàdesfins
thérapeutiques.
RÉFÉRENCES
(1) Flaten, V.,C. Laurent, et al., BiochemSocTrans, 2014. 42 (2): 587-92.
(2)Nagpure, B.V. and J.S. Bian, PLoSOne, 2014. 9 (2): e88508.
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(8)Di Virgilio, F., TrendsPharmacol Sci, 2007. 28 (9): 465-72.
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(10)Darmellah, A., A. Rayah, et al., JBiol Chem, 2012. 287(41): 34583-95.
àexplorer,prend tout sonsenssi l’onse réfèreauxobserva-
tionsdémontrant uneaugmentationprécocede l’expression
centralede ces récepteurs chez les patients atteints de la
MA {voir
(1)
} et les conséquencesdélétères, tout aumoins
auplanmnésique, de leur sur-expression (Blum& Lopes,
nonpublié). Enfin, laquestiondesmécanismes intimes se
posepuisque les récepteursadénosinergiquesnesontpas
uniquement neuronauxmaiségalementgliaux. Leseffetsde
lamodulationadénosinergiquedans laMApourraientdonc
être le fruitd’une (dé)régulationneuro-glialecomplexe restant
àdéfinirprécisément (voir lacontributiond’AudePanatieret
ElenaAvignonedanscenuméro).
L’ATPet sasignalisationdans laMA
Le systèmede signalisation lié aux effets de l’ATP semble
également impliquédans laMA, notamment viades régula-
tions opérant auniveaudes cellulesmicrogliales. Cesder-
nièrescontrôlent lemicroenvironnementdusystèmenerveux
central à la recherchedesignauxdedangerpouvant êtreà
l’originede changements phénotypiques associés àdiffé-
rentes fonctionsgénéralementbénéfiques :phagocytosede
débriscellulaires,d’agrégats (peptidesA
β
)ou lasécrétionde
molécules trophiques, favorisant lesprocessusdecicatrisa-
tion tissulaire.Cependant,dans lespathologieschroniques
ouneurodégénératives, lesmicrogliesmaintiennent unétat
inflammatoire chronique dont les effets deviennent délé-
tèrespour lesneurones, aggravant ainsi lapathologie. Les
récepteurspurinergiquesà l’ATP jouentun rôleprépondérant
dans la fonctiondescellulesmicrogliales. Lesgènescodant
ces récepteurs font partiedesgènes lesplusexpriméspar
lamicroglieet leur transcriptionest étroitement liéeà l’état
d’activationde lamicroglie.Certainsd’entreeuxvoient leur
expression s’éteindre (P2Y12R) dans lamicroglie activée,
alorsqu’elleest augmentéepour d’autres (P2Y6R, P2X7R)
oumême induite
denovo
(P2X4R)
(4)
.
LesP2X4Rparticipentactivementaudéveloppementde l’état
pro-inflammatoirede lamicroglie.Dansdifférentsmodèles
pathologiques (douleur neuropathique, état demal épilep-
tique), leur expressionest induitedans lamicroglieactivée
(4,6)
et l’activationdeces récepteurs, fortementperméables
au calcium, entraîne la libérationdedifférentesmolécules
(BDNF, prostaglandines E2, cytokines pro-inflammatoires),
qui favorisent ledéveloppementd’unétatd’hyperexcitabilité
chroniqueobservéedanscespathologies
(4, 7)
. L’inhibition
génétiquedes récepteursP2X4prévient l’hyperexcitabilité
et lamort neuronale portées par l’activationmicrogliale.
Des données préliminairesmontrent que les P2X4R sont
également impliqués dans laMA ; dans unmodèlemurin
de lapathologie amyloïde, les plaques sont associées au
recrutement et àune forteactivationdemicroglieexprimant
lesP2X4R.De façonétonnante,cemodèlepermetd’associer
ces récepteursàdes fonctionsnouvellesqui favoriseraient
ici leversantprotecteurde lamicroglie.Eneffet, l’invalidation
dugèneP2X4dans lessourisAPP/PS1apourconséquence
une augmentationdu nombredeplaques amyloïdes et un
amoindrissementdescapacitésmnésiquespar rapport aux
sourisAPP/PS1. Ces résultats démontrent que les P2X4R
