La lettre
n°47
ossier
et le risquededévelopper laMA [pour revue voir
(1)
]. Les
mécanismessous-jacentsnesont pasencorebienconnus
mais il s’avèreque lacaféineet leblocagesélectif (pharma-
cologiqueougénétique)des récepteursadénosinergiques
A
2A
Rsprotègent,
invitro
et
invivo
,deseffetssynaptotoxiques
des peptides A
β
(1)
. La capacité de la caféine à réduire
l’accumulation des peptides amyloïdes dans unmodèle
transgéniqueAPPsw
(1)
et la récentedémonstration, dans
unmodèlecellulaire,qu’uneactivationpharmacologiquedes
récepteursA
2A
Rs favorise la formationdespeptidesA
β
1-42,
lesplus toxiques
(2)
, soulève lapossibilitéque lasignalisa-
tionadénosinergique soit impliquéedans lesmécanismes
d’amyloïdogenèse, cequi resteàdémontrer formellement.
En cequi concerne lapathologie Tau, nos récents travaux
indiquent que leblocagenon-sélectif des récepteursadé-
nosinergiquespar lacaféineprévient ledéveloppementdes
altérationsmnésiques et synaptiques dans unmodèlede
Tauopathie, en association avec une réductionde l’hyper-
phosphorylationde laprotéine Tau
(3)
, un effet mimépar
l’invalidationou leblocagespécifiquedesA
2A
Rs (LaurentC,
Burnouf S,FerryB,BatalhaVL,CoelhoJE,BaqiY,Mariciniak
E, Parrot S, Vander JeugdA, FaivreE, FlatenV, Ledent C,
D’HoogeR, SergeantN,HamdaneM,HumezS,MüllerCE,
LopesLV,BuéeL,BlumD.A2Aadenosine receptordeletion
isprotective inamousemodel of Tauopathy.Mol Psychiatr
sous presse). À l’instar de la caféine, le ciblagedesA
2A
Rs
moduledonc lesdeux lésionsassociéesà laMAet lesdéficits
cognitifsassociés.Cesobservationsontun intérêt thérapeu-
tiqueàmoyen-termepuisque lacaféineet lesantagonistes
desA
2A
Rs sont des drogues bien tolérées par l’Homme et
ayantdéjà fait l’objetd’essaiscliniques, notammentdans la
maladiedeParkinson.
Les données obtenues jusqu’à présent, outre leur intérêt
thérapeutique, suggèrent également que l’activité tonique
desA
2A
Rs favoriserait l’émergencedes dysfonctionsmné-
siquesetdes lésionsdans laMA.Cettehypothèse,qui reste
Les purines et la maladie d’Alzheimer
Cécile Delarasse
(ICM, Paris)
,
Lauriane
Ulmann
(IGF, Montpellier),
DavidBlum
(InsermU837,
Lille)
Lamaladied’Alzheimer (MA)est unemaladieneurodégéné-
rative initialementcaractériséeparuneatteintede lamémoire
épisodique.Si lediagnosticdeprobabilitéde laMA repose
sur différentscritèrescliniques, aidépar ledosagedebio-
marqueursdans le liquidecéphalo-rachidien, voire l’imagerie
cérébrale IRM oumétabolique, lediagnosticde certitude
reposesur l’observationneuropathologiquedeplaquesamy-
loïdesetde lésionsneurofibrillaires. Lesplaquesamyloïdes
sont constituées depeptidesA
β
(
β
-amyloïde), issus de la
protéolyseséquentielleduprécurseurde laprotéineamyloïde
(APP)pardessécrétases
β
et
γ
. Les lésionsneurofibrillaires
sont constituées deprotéines Tau hyperphosphorylées et
agrégées. Les lésions cérébrales sont essentiellement ob-
servées au niveau cortical, avec une vulnérabilitédu lobe
temporal interne.
En sus de leur rôledans la signalisationneu-
rogliale, des données récentes suggèrent que
l’adénosine et l’ATP joueraient un rôledans la
physiopathologiede laMA viaune action sur les
récepteurs adénosinergiquesA
2A
et les récepteurs
à l’ATPP2x4 et P2x7 auniveauneuronal et glial.
Implicationdusystèmeadénosinergiquedans laMA
L’indication laplussaillanted’un rôledes récepteursadéno-
sinergiquesdans laMAprovientd’étudesépidémiologiques
suggérantque lacaféine,unantagonistenon-sélectif deces
récepteurs,exerceun impactbénéfiquesur ledéclincognitif
Figure
-
Rôlesdesrécepteurs
purinergiquesdans lamaladie
d’Alzheimer
Lesrécepteurspurinergiques sont
impliquésdans l’amyloïdogenèseet la
pathologieTau.P2X4R joueunrôle
régulateurdans la formationdesplaques
amyloïdes.L’activationdesA
2A
Rs
favorise lavoieamyloïdogéniqueet la
productiondespeptidesA
b
contrairement
à l’activationdeP2X7Rqui induit la
libérationdu fragmentneuroprotecteur
sAPP
a
par lavoienonamyloïdogénique.
Quantà laprotéineTau, lesA
2A
Rs
apparaissent capablesdemoduler
sonhyperphosphorylation; lerôledes
récepteursP2X4RetP2X7Rresteencore
inconnuàceniveau.
