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Le reste de l’aventure est peut-être là, dans la mise en lumière
de nouveaux concepts unificateurs. La notion de récepteur a
acquis cette réalité moléculaire à laquelle on aspirait depuis
quarante ans. Il nous reste maintenant, pour parfaire nos
connaissances, à comprendre les échanges dynamiques
(6)
et l’organisation structurale des récepteurs dans les
structures synaptiques complexes contenant des canaux
ioniques, des protéines G, des kinases et de multiples pro-
téines adaptatrices.
jean-marie-.zajac@ipbs.fr
R
éférences
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Enfin, dès les années 2000, les récepteurs se regroupent
sur des radeaux lipidiques de la membrane cellulaire, avec
d’autres molécules impliquées dans la transduction du signal,
formant des micro-domaines isolés.
Les années 2000 : la structure
La dernière décennie explore la structure. En 1998, est pu-
bliée la première structure du site de liaison du récepteur
glutamate ionotropique avec le kainate et en 2001, la struc-
ture cristalline du site de liaison du récepteur nicotinique.
Au début des années 2 000, les premières vues de la struc-
ture quaternaire des récepteurs du glutamate ont été fournies
par images de particules uniques en microscopie électro-
nique. Jusqu’à ce moment, la biologie structurale des RCPGs
se limite à la mutagenèse indirecte et aux méthodes de mar-
quage d’affinité et la seule structure cristalline résolue était
celle de la rhodopsine bovine. L’arrangement oligomérique
de la rhodopsine a été révélé en utilisant la microscopie à
force atomique et les rayons X.
Les protéines membranaires restaient difficiles à cristalliser,
mais un par un, les goulots d’étranglement ont été contour-
nés. Kobilka, qui avait travaillé sur la cristallisation du récep-
teur
β
2-adrénergique depuis plus de 20 ans, a découvert qu’il
pouvait bloquer la boucle intracellulaire IL3, la plus mobile,
en la remplaçant par le lysozyme T4 ou en présence d’un
anticorps et en cristallisant en présence d’un ligand agoniste
inverse partiel dans une phase lipidique cubique contenant
30 % de cholestérol.
En 2007, les groupes de Kobilka et Stevens obtiennent une
structure haute résolution du récepteur ß2 adrénergique
(5)
et en 2011, Kobilka (prix Nobel 2012) décrit la structure d’un
RCPG en complexe avec une protéine G.
La recherche d’un haut niveau d’expression protéique, un
choix judicieux de détergents et de nouvelles stratégies de
stabilisation des récepteurs révèlent les structures d’autres
RCPGs; adénosine A2A, CXCR4, dopamine D3, etc. L’établis-
sement des structures porte l’espoir d’une compréhension
des mécanismes et l’élaboration de nouveaux médicaments
ciblés ; chaque décennie
semble reproduire la même
espérance.
Car il reste à construire
des modèles prédictifs effi-
caces pour unifier toutes ces
connaissances. Le modèle de
complexe ternaire possède
de nombreuses lacunes,
un modèle catalytique dans
lequel le récepteur activé
par l’agoniste agit à la ma-
nière d’un catalyseur sur
les protéines G comme une
isomérase, induisant des
changements conformation-
nels importants dans le site
de fixation des nucléotides,
semble plus utile.
Structure du récepteur nicotinique vue au dessus de la membrane cellulaire. A gauche carte de
densités dérivées d’images de microscopie électronique (d’après Unwin, 2012). A droite, modèle
dérivé de la structure cristallographique (d’après A. Taly, 2013).
