29
Anticorpsdirigéscontre laprotéineLgi1
La
leucin-richglioma inactivated 1
(Lgi1) est uneprotéine
sécrétéeauseindu tissunerveux,dont un rôlede régulation
de l’excitabiliténeuronaleaétésuggéré.Eneffet, Lgi1sous
formed’homodimère interagit avecdeuxmétalloprotéases,
ADAM22enpost-synaptiqueetADAM23enpré-synaptique
pour permettre le recrutement du canal potassiqueKv1.1
dans la régionpré-synaptique, et du récepteur glutamater-
giquede typeAMPAenpost-synaptique.Deplus, lasécrétion
de Lgi1 permettrait de favoriser l’activation deKv1.1 par
lebiais de lamodulationde sa sous-unité auxiliaireKv
β
1.
Lesauto-anticorpsdirigéscontreLgi1sont associésàdes
encéphalitesauto-immunes trèsparticulièrescaractérisées
par deux types de syndromes cliniques : d’une part, une
atteinte hippocampique associant troubles demémoire,
confusionet crisesconvulsives temporaleset, d’autrepart,
uneatteintedesairesmotricescaractériséepar descrises
dystoniques brachio-faciales alternantes caractéristiques
de lamaladie. Lesanticorpsanti-Lgi1empêchent
invitro
la
liaison entre Lgi1 et ADAM22de façon réversible et dose-
dépendante, avec commeconséquence une réductionde
l’expressionmembranairepost-synaptiquedesAMPAR
(7)
.
L’effetpathologiquedecesanticorpssembledoncdûàune
altération de l’interaction entre les versants pré- et post-
synaptiqueaboutissant àunedérégulationde l’expression
post-synaptiquedesAMPAR.
Anticorpsdirigéscontre lescanauxcalciquesvoltage-
dépendants
Lescanauxcalciquesvoltage-dépendants (VGCC) sontdes
canaux ioniques perméables au calciumdont l’ouverture
dépendde lapolaritémembranaireetqui sontexprimésdans
les régionspré-synaptiquesdes terminaisonsnerveuses. Ils
contiennent une sous-unité obligatoire
α
1 dont l’isoforme
(Ca
V
1,Ca
V
2.1,Ca
V
2.2,Ca
V
2.3ouCa
V
3)conditionne lescarac-
téristiques fonctionnelles du récepteur (types L, P/Q, N, R
ou T, respectivement). Ladépolarisationde la terminaison
nerveuse induitepar l’arrivéed’unpotentiel d’actionmoteur
le longde l’axoneest à l’originede l’ouverturedececanal
et d’un influx de calcium intra-cytosolique qui déclenche
la libérationdes vésicules d’exocytoses pré-synaptiques.
Lesanticorpsdirigéscontre lasous-unité
α
1du récepteur
VGCCde typeP/Q (Ca
V
2.1) sont retrouvés chez 90%des
patientssouffrant dusyndromemyasthéniquedeLambert-
Eaton (LEMS), un syndromemyasthénique de type pré-
synaptiquecaractérisépar une fatigabilitémusculaire, des
troublesvégétatifs,unearéflexieetune très forteassociation
aucancerpulmonaireàpetitescellules
(8)
,qui est observé
chezenviron60%despatients.Chez les rongeurs, lesmuta-
tions inactivatricesduVGCC, l’immunisationactivepar des
fragments de VGCC et l’immunisation passive aumoyen
d’anticorpspurifiésdepatientsaboutissent àunphénotype
deLEMSet àunediminutionde la libérationd’acétylcholine
à la JNM
(8)
.
In vivo
, le transfert passif d’anticorps anti-
VGCCdivalentsdiminue ladensitédesVGCCà la surface
cellulaire,maispas le transfert de fragmentsFab’monova-
lents, suggérant une internalisationdépendantducross-lin-
sationmembranaire et de la stimulationdemGluR1par le
glutamateet aboutit àunediminutionde l’expressionpost-
synaptiquedesAMPAR
(5)
. Le récepteurmGluR1 joueainsi
un rôle clé dans la LTD cérébelleuse, unmécanisme de
plasticitésynaptique impliquédans les fonctionsd’appren-
tissagemoteur dépendantes du cervelet
(5)
. Ladeuxième
voiedesignalisationaboutit à l’activationd’uncanal ionique
nécessaireà l’excitationpost-synaptique lentedescellules
dePurkinje
(5)
. Des auto-anticorps dirigés contremGluR1
ont été identifiéschezcinqpatientssouffrant d’ataxiecéré-
belleuse auto-immune. L’applicationde ces anticorps sur
desneuronesencultureoudes tranchesaiguësdecerve-
let altère le potentiel demembrane basal des cellules de
Purkinje et réduit l’efficacitéde la LTD, un effet qui semble
liée à lamodulation fonctionnelledirectedu récepteur par
les anticorps des patients. Enfin, l’injection intrathécalede
cesanticorpschez lasouris reproduit l’ataxiecérébelleuse
observéechez lespatientset s’accompagned’unealtération
réversibledes réflexesoculo-vestibulairesdépendantsde la
LTDcérébelleuse. Lesataxiescérébelleusesàanti-mGluR1
offrentdoncunmodèle très intéressantdemodulation
invivo
de l’excitabilitéetde laplasticitésynaptiquecérébelleuses.
Anticorpsdirigéscontre le récepteur nicotiniquemus-
culaire
Sur le versant post-synaptique de la jonction neuromus-
culaire (JNM), les récepteurs cholinergiques nicotiniques
(nAchR) jouent un rôleprimordial dans la transmissiondu
signal moteur. Il s’agit de canaux ioniques transmembra-
naires pentamériques perméables aux cations (Na
+
, K
+
,
Ca
2+
).Schématiquement, la liaisonde l’acétylcholine libérée
par les terminaisons nerveuses au seinde la JNM sur son
récepteurà lasurfacedumyocyteentraînesadépolarisation
membranaire,puisun influxcalcique intra-cytosoliquemassif
à l’originede lacontractionmusculaire. Lamyasthénieauto-
immune est unemaladie neuromusculaire acquise carac-
tériséepar une fatigabilitémusculaireet undécrément des
potentielsd’actionmotriceà lastimulationnerveuse répétitive
traduisant l’épuisementde la transmissioncholinergiqueau
seinde la JNM. Des auto-anticorps dirigés contre la sous-
unité
α
1dunAchRsont retrouvéschezplusde80%deces
patients
(6)
. Le rôlepathogènedecesanticorpsaétébien
évalué
invitro
etchez l’animal.Ainsi, l’immunisationactivede
rongeurspardesnAchRcontenant lasous-unité
α
1comme
le transfert passif d’anticorps depatientsmyasthéniques
induit unphénotype similaireà lamyasthénie, aumoins au
plan électrophysiologique
(6)
. Lesmécanismes à l’origine
des troublesmoteurs des patients apparaissent multiples.
Les auto-anticorps anti-AchRpourraient ainsi bloquer le
sitede fixationde l’acétylcholine, altérer la structurede la
JNM, et enfin augmenter l’internalisation et ladégradation
desAchR
(6)
. Lamyasthénieauto-immuneest ainsi l’undes
exemples lesmieuxdécritsdepathologieneurologique liée
à l’actionpathogèned’unauto-anticorpsdirigéscontreune
protéinede surface.
