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animaux des altérations locomotrices de type cérébelleux
et uneperteducomportement exploratoire.S’il existedonc
des arguments forts pour considérer que les anti-GAD65
jouent, chez l’homme, un rôledirect sur la neurotransmis-
sionGABAergique, lesmécanismesprécissous-tendant ce
phénomène restent inconnus.
Conclusion
Denombreuxauto-anticorps retrouvéschezdespatientspré-
sentantdes troublesneuro-psychiatriquesetdirigéscontre
desprotéinesde surfaceneuronale semblent capablesde
moduler la fonction et/ou l’expressionmembranaire des
protéines qu’ils ciblent. Desmécanismes d’action variés
ont pu être démontrés, comme l’internalisation active ou
l’inhibition directe de récepteurs synaptiques, ainsi que
l’altération de lamobilité de ces récepteurs à la surface
membranaireet laperturbationde leur interactionavec leurs
protéinespartenaires à la synapse. Les conséquencesde
ces anomalies à l’échelledes réseaux neuronaux sont loin
d’êtrecomplètementétablies,bienque l’altérationdesméca-
nismesdeplasticitésynaptique,de l’excitabiliténeuronaleou
desmécanismesde rétrocontrôle inhibiteur soitdémontrée
pour plusieurs de ces auto-anticorps. Bienque rares, ces
syndromes neurologiques autoimmuns offrent un champ
d’investigation richequi nécessiteuneapproche translation-
nelleentreneurobiologistes, immunologisteset cliniciens.
RÉFÉRENCES
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kingdesVGCC.Cesmêmesanticorpssont retrouvéschez
45%despatientsatteintsd’ataxiecérébelleuseparanéopla-
sique, où ilssemblent également jouerun rôlepathologique,
puisque l’injection intrathécalechez lasourisdesanticorps
de ces patients reproduit l’ataxie. De plus, on observe à
l’autopsiedespatients souffrant d’uneataxiecérébelleuse
àanticorpsanti-VGCC, une réductionmajeurede ladensité
des VGCCdans l’ensembledu cervelet. Il existeen fait un
chevauchemententre l’ataxiecérébelleuseparanéoplasique
àanti-VGCCet leLEMS,puisque45%desataxiescérébel-
leuses à anti-VGCC s’accompagnent de signes cliniques
ouélectriquesdeLEMS, et qu’inversement, 9%desLEMS
documentés présentent une ataxie cérébelleuse. Deplus,
des anticorps anti-VGCCprovenant depatients souffrant
de LEMS sansmanifestation cérébelleusepeuvent
in vitro
réduire l’expressionduVGCCà lasurfacedescellulesgra-
nulaires et des cellules dePurkinje. Différentes études ont
suggéréque le rôlede l’épitope reconnupar les auto-anti-
corps pourrait êtredéterminant dans la caractérisationdu
phénotype clinique. L’ensemblede ces données suggère
doncque les anticorps anti-VGCC sont capables d’altérer
le fonctionnementde leurcibleantigénique
invitro
et
invivo
,
mais lesmécanismes aboutissant à ladysfonctionélective
de la JNM oude la transmission synaptique cérébelleuse
restent encoreàéclaircir.
Anticorpsdirigéscontre l’enzymeGAD65
LaGlutamicAcidDecarboxylase (GAD) catalyse la trans-
formationduglutamate enGABA, leprincipal neurotrans-
metteur inhibiteurdusystèmenerveuxcentral.Lesneurones
GABAergiquesduSNCexpriment deux isoformesde65et
67 kDa de cette enzyme (GAD65 et GAD67). GAD67 est
soluble,d’expressioncytoplasmiqueetparticipeaumaintien
des taux basals deGABA. Par contre, l’isoformeGAD65
est fixéeà lamembranedesvésiculesd’exocytosepardes
interactionshydrophobes.GAD65assure lesvariationsquan-
titatives de laproductionduGABA tout en jouant aussi un
rôledans lesmécanismesdesonexocytose. Lesanticorps
anti-GAD65 sont associés àplusieurs syndromes neurolo-
giques auto-immuns, comme des ataxies cérébelleuses,
le syndromede lapersonne raide (SPR) et ses variantes,
certainesencéphalites limbiques,desépilepsies réfractaires
et desmouvementsanormaux.Dansuncertainnombrede
cas,un rôlepathogènedirectdesanticorpsanti-GAD65aété
suggéré
(9)
. Leseffets fonctionnelsdesanticorps retrouvés
chez lespatientset lephénotypecliniqueassociésemblent
dépendre de l’épitope reconnu.
In vitro
, les anticorps de
patients entraînent une inhibitionde l’activité enzymatique
deGAD65ainsi qu’unepertede la liaisonhydrophobeentre
GAD65 et les vésicules d’exocytose et leur incubation sur
des tranches aiguës cérébelleuses
ex vivo
altère la trans-
missionsynaptique inhibitrice. Enfin, l’injection intrathécale
d’anticorpsdepatientsoud’anticorpsmonoclonauxdirigés
contredesépitopesconsensuels retrouvéschez lespatients
induit chez le rat unexcèsdeglutamateextracellulaire, une
désinhibitionducortexpré-moteur et unehyperexcitabilité
spinale. Sur leplan comportemental on observe chez ces
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