Le cholestérol participe à des fonctions essentielles du cerveau, et des dysfonctions de son métabolisme sont observées dans plusieurs maladies neurodégénératives. Dans cette étude, publiée dans la revue Brain,  les chercheurs ont restauré, par thérapie génique, une enzyme de régulation du métabolisme du cholestérol et ont mis en évidence les propriétés neuroprotectrices de cette enzyme dans un modèle murin de la maladie de Huntington.

Le cholestérol est un composant fondamental pour le bon fonctionnement des différents types cellulaires du cerveau. Ce lipide est important au moment du développement embryonnaire et tout au long de la vie post-natale et adulte puisqu’il est un élément de base des membranes cellulaires. En structurant celles-ci, il permet aux neurones de communiquer entre eux et d’assurer leurs fonctions, notamment pour des processus essentiels tels l’apprentissage et la mémoire. Contrairement aux organes périphériques qui peuvent utiliser le cholestérol alimentaire et celui produit par le foie, le cerveau doit synthétiser son propre cholestérol, car ce lipide ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique. Cette spécificité nécessite une régulation très fine du métabolisme du cholestérol au sein du cerveau ; toute dérégulation de sa synthèse et/ou de sa dégradation provoque des dysfonctionnements cellulaires importants, pouvant conduire à des maladies neurodégénératives.

La Maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique héréditaire, conduisant à une neurodégénérescence progressive qui commence 15 ans avant les premiers symptômes. Les patients souffrent de troubles moteurs (chorée…), cognitifs et psychiatriques, cependant les seuls traitements actuellement disponibles n’ont pour cibles que les symptômes, sans guérir la maladie. La maladie est due à la mutation – des expansions anormales de « triplets CAG » – au niveau du gène codant la Huntingtine, ce qui conduit à de nombreuse dysfonctions neuronales.

Les chercheurs avaient précédemment montré que l’enzyme CYP46A1, qui dégrade le cholestérol en excès dans les neurones, est déficiente dans le cerveau des patients atteints de la MH, mais aussi dans des modèles murins de la MH. Sa restauration, par des approches de thérapie génique, permet de rétablir le métabolisme du cholestérol, protège le cerveau de la neurodégénérescence, et rétablit des fonctions motrices normales chez un modèle murin de la MH.

Dans cette étude, les chercheurs ont élucidé les mécanismes précis qui président à cette neuroprotection. Ainsi, la restauration de CYP46A1 permet, dans un modèle murin de la MH, de réguler la transmission neuronale, l’expression de nombreux gènes importants pour la survie neuronale, ainsi que l’élimination de la protéine Huntingtine mutée agrégée, toxique pour les cellules. Ces résultats mettent donc en évidence de nouveaux mécanismes neuroprotecteurs de CYP46A1, associés à une régulation du cholestérol au sein du cerveau, avec une compensation de nombreuses dysfonctions cellulaires associées à l’évolution lente de la maladie.

Pour en savoir plus:

Kacher R, Lamazière A, Heck N, Kappes V, Mounier C, Despres G, Dembitskaya Y,  Perrin E, Christaller W, Sasidharan Nair S, Messent V, Cartier N, Vanhoutte P, Venance L, Saudou F, Néri C, Caboche J, Betuing S. CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington’s disease. Brain. 2019 Aug 1;142(8):2432-2450. doi: 10.1093/brain/awz174. PubMed PMID: 31286142.

Contact chercheur:

Jocelyne Caboche

Neurosciences Paris Seine/IBPS. CNRS/INSERM/SU

7 quai Saint Bernard, Paris 75005

Les rapports des trois groupes de travail remis au Premier Ministre sont à présent disponibles sur le site internet du Ministère.

A l’occasion de la Semaine du Cerveau, la Société des Neurosciences recrute un(e) Community manager.

Missions :

• Animation et gestion site web (WordPress) & réseaux sociaux
• Gestion administrative diverse

Compétences requises :

• Maîtrise de WordPress
• Outils bureautique

Qualités requises : autonome, organisé(e), polyvalent(e)

Lieu : Secrétariat de la Société des Neurosciences, Bordeaux

Durée : 6 janvier au 30 avril 2020. CDD de 24 h par semaine

Contact : info@societe-neurosciences.fr

Savoir s’orienter pour trouver son chemin vers une destination donnée est une fonction essentielle à chaque être vivant. Fermez les yeux à l’endroit où vous vous trouvez et visualisez l’endroit où vous souhaitez aller. Une image de l’environnement et le chemin à prendre viennent de se former mentalement, suggérant que notre cerveau construit des représentations mentales de notre environnement et des capacités de calcul qui lui permettent de répondre comportementalement à ces questions. L’étude de la cognition spatiale offre ainsi un cadre de travail qui s’attaque à un problème passionnant mais complexe. En effet, les informations sensorielles sont multimodales et proviennent aussi bien de l’environnement que du déplacement du navigateur. Par conséquent, comment le cerveau traite-t-il l’ensemble de ces signaux sensoriels afin de générer une représentation du monde cohérente d’une part et produire un déplacement efficace du navigateur d’autre part? Plusieurs décennies de recherche ont révélé dans l’hippocampe et plusieurs structures anatomiquement connectées, l’existence de neurones dont l’activité est modulée par l’espace : les cellules de lieu et de grille ainsi que celles de direction de la tête ou encore de bordure. L’ensemble de ces neurones forme une représentation neurale du monde qui nous entoure. Cependant une question clef demeure non résolue : comment cette représentation mentale, appelée également carte spatiale, est-elle maintenu stable alors que nous nous déplaçons continuellement ?

Les nouveaux travaux scientifiques de l’équipe Cervelet, Mémoire et Navigation (Sorbonne Université, Institut de Biologie Paris Seine, Neurosciences Paris Seine, UMR CNRS 8246, INSERM 1130, Paris) apportent un éclairage important à cette question. Les chercheurs de cette équipe ont en effet démontré que le cervelet, une structure cruciale pour l’intégration sensori-motrice, permet de stabiliser l’orientation de la carte spatiale formée au sein de notre hippocampe.

Les chercheurs ont enregistré l’activité des cellules de lieux de l’hippocampe chez des souris transgéniques présentant un déficit de potentialisation des cellules de Purkinje du cervelet. Ils ont observé que la capacité des souris mutantes à maintenir une orientation stable de leur représentation spatiale est altérée lorsque les souris explorent un environnement familier. L’analyse de leur comportement a révélé par ailleurs que lorsque la carte spatiale présente une orientation anormale, les souris explorent davantage l’objet présent dans leur environnement comme si celui-ci leur paraissait déplacé, suggérant un déficit d’orientation des souris. Ainsi, lorsque ces souris sont testés dans la piscine de Morris, un labyrinthe aquatique permettant de tester les capacités d’apprentissage et de mémoire spatiale, elles montrent non seulement des performances plus variables mais aussi des capacités de localisation du but et d’orientation moins précises que les souris contrôles. Ces données, complémentaires de travaux précédents de l’équipe (Rochefort et al., 2011) révèlent un rôle crucial du cervelet dans la cognition spatiale et indiquent que la façon dont le cervelet influence l’activité des cellules de lieux est multiple et dépend du type de plasticité engagée.

Ce résultat fait écho à une autre étude récemment publiée par l’équipe dans laquelle les voies anatomiques par lesquelles le cervelet pourrait influencer l’hippocampe ont été identifiées  Les auteurs ont ainsi montré qu’il existe plusieurs sous-régions du cortex cérébelleux anatomiquement connectées à l’hippocampe. Ces sous-régions présentent également une interaction physiologique avec l’hippocampe dont la dynamique dépend de la tâche comportementale réalisée (Watson et al., eLife, 2019).

Contacts chercheurs :
Christelle Rochefort
Laure Rondi-Reig

Sorbonne Université
Institut de Biologie Paris Seine
Neurosciences Paris Seine
UMR CNRS 8246, INSERM 1130, Paris

Référence

Lefort JM, Vincent J, Tallot L, Jarlier F, De Zeeuw CI, Rondi-Reig L* and Rochefort C* (2019). Impaired cerebellar Purkinje cell potentiation generates unstable spatial map orientation and inaccurate navigation, Nat Commun. 10(1):2251

Watson* Obiang* Torres-Herraez*, Watilliaux, Coulon, Rochefort and Rondi-Reig (2019). A neural framework for cerebellar contributions to navigation processes, Elife. 17;8. pii: e41896

Autres références :

Rochefort C.*, Arabo A.*, André M., Poucet B., Save E*. and Rondi-Reig L* (2011). Cerebellum Shapes Hippocampal Spatial Code. Science, 334, 385-389

Collectif de Sociétés Savantes Académiques signataires : Société Française de Biologie du Développement, Société Mathématique de France, Société Française d’Ecologie et d’Evolution, Société Française d’Astronomie et d’Astrophysique, Société des Neurosciences, Société Informatique de France, Société des Professeurs d’Histoire Ancienne de l’Université, Société de Mathématiques Appliquées et Industrielles, Société des Historiens Médiévistes de l’Enseignement Supérieur Public, Société Française d’Optique, Association Française pour l’Intelligence Artificielle, Société Française de la Neutronique, Société Française des Microscopies, Comité National Français de Géographie, Association des Historiens Contemporanéistes de l’ESR, Société Française d’Exobiologie, Société Française de Statistique, Société Française de Virologie, Société Française des Sciences de l’Information et de la Communication, Société Française d’Acoustique, Société Française de Bioinformatique, Association Française de Mécanique, Association des Enseignants-Chercheurs en Psychologie des Universités, Association Française de Science Economique, Association Française de Sociologie, Société Française de Mycologie Médicale, Société Française de Physique, Association Française d’Histoire Économique, Société Française de Microbiologie. Liste mise à jour le 10 juillet 2019.

Introduction :

Suite à l’annonce le 1er février par le Premier Ministre d’une loi de programmation pluriannuelle de la recherche, un collectif de 23 sociétés savantes couvrant la majorité des grands champs disciplinaires a lancé une consultation sur les attentes de la communauté académique vis-à-vis de cette loi.

Sur la base des réponses à une première enquête générale, quatre enquêtes thématiques ont été mises en ligne entre le 19 avril et le 18 mai 2019 :

1. Financement institutionnel de la recherche publique
2. Emploi scientifique
3. Organisation administrative de la recherche
4. Relations entre recherche publique et société

Chaque sondage était ouvert pendant une période de 2 semaines ou plus. En tout, 9000 réponses ont été collectées grâce aux cinq enquêtes. L’analyse des adresses courriel laissées par 41% des répondant.e.s permet d’estimer qu’environ 5500 personnes ont participé à au moins une des enquêtes. La grande majorité des répondant.e.s étant chercheurs ou enseignant.e.s-chercheurs titulaires (>80%), on peut estimer qu’entre 5 et 10% de la communauté de cette catégorie de personnels a contribué. Les femmes représentent environ 35% des répondant.e.s.

Ces propositions, ainsi que le cadrage financier qui les accompagne, ont été présentées aux trois groupes de travail mandatés par le Premier Ministre.

Les synthèses brutes, sans interprétation, des réponses obtenues à chacun de ces questionnaires sont consultables sur le site portail des sociétés savantes académiques. Le présent document complète ces synthèses, sur lesquelles il se base pour formuler des recommandations prioritaires.

Organisation de la recherche :

Constat :

Le paysage de la recherche publique est complexe, constitué d’établissements d’enseignement supérieur et d’organismes de recherche dépendant de plusieurs ministères. Aucune structure politique identifiée n’assure actuellement le pilotage stratégique de l’ensemble de la recherche publique. Les organismes de recherche nationaux ont des contours thématiques parfois fortement chevauchants, un mécanisme d’alliance d’organismes étant censé coordonner les recherches au sein de chacun des grands champs disciplinaires. La majorité des laboratoires de recherche, contractualisés avec un grand organisme de recherche, est multi-tutelles (ce qui rend leur gestion complexe), mais il existe aussi de nombreuses Equipes d’Accueil, inquiètes de la fin d’une labellisation nationale qui vient d’être décidée à leur propos.

Ce qui ressort des enquêtes :

L’organisation générale de la recherche est considérée comme excessivement morcelée, sans que des pistes consensuelles de fusion d’organismes émergent. L’action des Alliances ne convainc pas les acteurs. Le MESRI doit être renforcé et ses missions étendues à la coordination de l’ensemble de la recherche publique civile. La complexification et la rigidification des règles administratives et comptables au cours des 10 dernières années constituent un obstacle majeur à l’activité et à la motivation du monde académique. Elles impactent le dynamisme des actrices et acteurs et limitent le nombre de dépôts de demandes de financements internationaux, au niveau européen notamment.

Recommandations prioritaires :

1) Redonner du temps de recherche aux chercheurs et enseignant.e.s-chercheurs.

a. Abaisser le service annuel d’enseignement statutaire des EC de 192h à 150h équivalent Travaux Dirigés, le service actuel étant très largement supérieur aux pratiques internationales. Alléger les services d’enseignement des EC nouvellement recrutés (au-delà des 32 heures de décharge actuelles) et recruter un nombre plus élevé de chercheurs et EC permanent.e.s pour assurer aux étudiants un taux d’encadrement supérieur tout en limitant le recours excessif aux vacataires.
b. Augmenter le nombre de congés sabbatiques réguliers, comme cela se pratique dans les autres pays, et les possibilités de délégation temporaire des EC vers les grands organismes.
c. Limiter le gaspillage de ressources et le temps de recherche perdu à écrire des projets finalement non financés en renforçant conjointement le financement sur dotation des laboratoires et le taux de succès des appels à projets (voir section financement).
d. Renforcer le soutien technique et administratif aux chercheurs par recrutement d’ITAs/BIATSS.

2) Rétablir une confiance mutuelle entre administrations et chercheurs.

a. Remplacer la politique actuelle de contrôle des dépenses a priori des laboratoires, chronophage et jugé inefficace, par un contrôle a posteriori.
b. Rapprocher les mondes de plus en plus divergents des administrations déléguées et centrales d’une part, des laboratoires de l’autre. Créer des incitations à la mobilité des agents administratifs entre ces deux mondes.

3) Faciliter la gestion multi-tutelles des unités de recherches et laboratoires.

a. Donner une plus grande liberté aux laboratoires pour dépenser leurs crédits : possibilité de report des crédits non dépensés d’une année sur l’autre, utilisation possible des dotations comme salaires et gratifications de stages. Séparer la dotation aux laboratoires pour infrastructure de celle pour frais de recherche.
b. Assouplir les règles des marchés publics et augmenter les possibilités de dérogation, pour les frais de mission notamment.
c. Homogénéiser les logiciels de gestion entre organismes, en prenant soin de mettre les utilisateurs au centre du processus de conception de ces logiciels.

Financement de la recherche :

Constat :

L’investissement public dans la recherche publique civile stagne à environ 0.8% du PIB depuis plusieurs décennies, soit un déficit annuel d’environ 4,5Md€ par rapport aux objectifs de la stratégie de Lisbonne (1% du PIB dédié à la recherche publique civile). Plusieurs pays européens ont pourtant atteint cet objectif et continuent de renforcer leur investissement dans la recherche publique (exemple : loi de programmation décennale allemande promettant un accroissement annuel de +3%), menaçant la recherche française d’un décrochage par rapport à des pays comme l’Allemagne, les pays scandinaves, les États-Unis ou la Chine. Structurellement, un glissement important a de plus eu lieu au cours des 15 dernières années, le financement des recherches des laboratoires (hors salaires permanents et infrastructures) passant d’un système de financement majoritaire par dotation d’Etat à un système de financement majoritaire par contrats sur Appels à Projets (AAP).

Ce qui ressort des enquêtes :

Le manque de financements, attribué à une mauvaise compréhension par le monde politique du rôle crucial joué par le monde académique dans la société et l’économie, impacte fortement et négativement les activités des laboratoires publics. Un rééquilibrage entre crédits sur dotation d’État et crédits sur AAP est demandé, ainsi que la création d’instruments de financements sur AAP plus diversifiés. L’Agence Nationale de la Recherche est fortement critiquée pour le faible taux de succès de ses AAP et pour l’opacité de son fonctionnement.

Recommandations prioritaires :

1) Accroître significativement le budget de la recherche publique civile.

a. Respecter l’engagement pris par la France au conseil Européen de Lisbonne (Mars 2000) d’investir 3% du PIB dans la recherche dont 1% dans la recherche publique civile.
b. Aligner le taux de succès actuel des AAP de l’ANR (15%) sur celui des AAP de la DFG allemande, soit 30%.
c. Augmenter les dotations de base des laboratoires (demande de 93% des répondant.e.s), pour couvrir environ 70% de leurs frais de recherche (hors salaires permanents et infrastructure), et les allouer dans leur majorité sur une base pluriannuelle en début de contrat quinquennal.

2) Améliorer le fonctionnement de l’ANR

a. Adapter les appels à projets aux besoins propres des disciplines, et créer un AAP spécifique pour des contrats postdoctoraux pluriannuels en France.
b. Rendre plus transparent le processus de prise de décision stratégique, de désignation des membres des comités de sélection, et de décision de financement. Consulter régulièrement la communauté sur ses attentes.

3) Soutenir le montage des dossiers européens et la gestion des contrats obtenus.

a. Mettre en place des structures publiques efficaces d’aide au montage des dossiers de financement, souvent lourds, des AAP européens.
b. Simplifier la gestion administrative des contrats européens, optimiser les logiciels de justification RH et financières.

Emploi scientifique :

Constat :

Il y a une baisse d’attractivité pour les métiers de la recherche qui s’exprime notamment par une diminution nette du nombre d’inscriptions en première année de doctorat au cours des dix dernières années. Cette baisse est corrélée à une faible reconnaissance du doctorat en-dehors du monde académique, comparée aux autres pays de l’OCDE, et à une politique de rémunérations très inférieures, à la fois aux standards internationaux et aux rémunérations et à la progression de carrière des agents de rang A+ dans les autres ministères.

Ce qui ressort des enquêtes :

L’insuffisance des débouchés du doctorat dans les fonctions publiques hors ESR et dans le monde économique, une spécificité française, est un facteur aussi important de la perte d’attractivité des carrières académiques que le faible nombre d’emplois permanents dans la recherche publique. Le nombre de recrutements sur emplois permanents de chercheurs, EC, et personnels de soutien doit être augmenté. L’insuffisance des moyens donnés aux organismes pour appliquer la Loi Sauvadet a conduit à une perversion de l’esprit de la loi et à des situations très difficiles dans certaines disciplines, la biologie notamment. Le niveau de rémunération inférieur des agents dépendants du MESRI par rapport aux corps de même niveau des autres ministères (en particulier corps A+) ne peut être justifié et symbolise la faible reconnaissance de la recherche et de l’enseignement supérieur publics. Enfin, les unités éprouvent des difficultés à recruter des informaticiens contractuels du fait du faible niveau de rémunération proposé, comparé au secteur privé.

Recommandations prioritaires :

1) Augmenter les recrutements permanents dans tous les corps de l’ESR.

a. Mettre en place un plan pluriannuel de recrutement tenant compte des prévisions démographiques (départs en retraite et autres types de sortie, effectifs d’étudiants à accueillir, etc.) et budgétisé indépendamment de l’augmentation naturelle de la masse salariale (GVT).

b. Augmenter les recrutements dans les corps chercheurs et EC pour rajeunir la pyramide des âges, assurer un meilleur taux d’encadrement étudiant et réduire la précarité (notamment les vacations) dans les carrières académiques. Simplifier la gestion des carrières en généralisant à tous les corps A+ une structuration en classe normale et classe exceptionnelle, comme c’est le cas pour les Maîtres de conférences et Chargés de Recherche actuellement.
c. Renforcer les postes de soutien, administratifs d’une part pour libérer du temps de recherche pour les chercheurs et EC, et techniques d’autre part pour appuyer la réalisation des projets.
d. La mise en place d’un système de recrutement conditionnel des chercheurs et ECs, rendue possible par le caractère pluriannuel de la loi de programmation, pourrait être testée à titre expérimental dans certains établissements, l’extension éventuelle du dispositif étant sujette à un bilan de l’expérimentation. Cette expérimentation doit satisfaire aux conditions suivantes : i) que l’âge de titularisation ne soit pas reculé par rapport à la situation actuelle, ii) que les conditions à remplir pour une titularisation soient explicites au moment du recrutement, iii) que le recrutement initial se fasse sur concours, la titularisation sur examen, un poste étant systématiquement créé, iv) que ce dispositif ne concerne qu’une fraction limitée des recrutements (~5%).

2) Améliorer l’attractivité et le déroulement des carrières académiques

a. Créer des contrats doctoraux en nombre suffisant dans le secteur des SHS/lettres/arts, les thèses réalisées sans financement devant devenir exceptionnelles.
b. Aligner les rémunérations des personnels de la recherche publique et de l’enseignement supérieur sur la moyenne des rémunérations pratiquées dans les corps de rang équivalent des autres ministères.
c. Développer et simplifier les possibilités de mobilité temporaire (vraies années sabbatiques, voir supra) et permanentes (mutations géographiques) des chercheurs et enseignant.e.s/chercheur.e.s.
d. Octroyer aux chercheurs et EC nouvellement recrutés un budget recherche initial leur permettant de lancer leurs projets.
e. Mieux reconnaître la prise de responsabilités collectives (décharges d’enseignement, primes de fonction significatives, octroi de budgets de recherche pour compenser le temps investi au service de la communauté).

Relations entre recherche publique et société :

Constat :

L’article L111-1 du code de la recherche modifié en juillet 2013 codifie les missions de la recherche, sans préciser les moyens associés, ni les modalités d’évaluation des différentes missions. Un équilibre satisfaisant entre la liberté des recherches académiques, basée sur la notion d’excellence académique au service de la production de savoirs, et la réponse aux attentes de la société, privilégiée par les décideurs politiques, est actuellement difficile à trouver. Il est parfois reproché aux laboratoires publics d’être trop coupés de la réalité, ce qui peut inciter les décideurs politiques à piloter la recherche publique vers des recherches plus appliquées et contribuer au faible niveau de recherche partenariale en France. La trop faible représentation des docteurs dans les hautes fonctions publiques (environ 2% contre plus de 20% en Allemagne, États-Unis, etc.) et dans les entreprises (moins de 15% de docteurs parmi les chercheurs privés) est un fort handicap à la prise en compte des méthodes et résultats de la recherche publique par les décideurs politiques et économiques. Enfin, l’empilement récent de nombreux dispositifs et structures publics de transfert de technologie aux missions insuffisamment définies, n’a pas eu l’effet désiré sur le développement de la recherche partenariale.

Ce qui ressort des enquêtes :

Les répondant.e.s à l’enquête sur les relations entre recherche publique et société sont dans leur grande majorité impliqués dans des actions de médiation scientifique auprès du public, de recherche partenariale avec la R&D privée, ou d’interactions avec le monde politique. L’investissement dans les missions de transmission et de transfert est néanmoins freiné par le fardeau administratif, auquel s’ajoute pour les EC un lourd service d’enseignement. Les acteurs de l’ESR considèrent que leurs missions principales ou importantes sont multiples, incluant la production de connaissances pour le bien commun, la formation et l’éducation des citoyens tout au long de leur vie, l’aide à la prise de décision politique, la formation des cadres de l’Etat et du monde académique, et enfin le transfert des découvertes académiques vers le monde économique. Il ne faut donc pas considérer l’interaction de la recherche publique avec la société sous le seul angle des relations avec le monde économique. L’extension récente des missions du Conseiller Scientifique en Chef du Canada constitue une expérience intéressante de meilleure intégration de la recherche publique dans la société et dans le processus de décision politique.

Recommandations prioritaires :

1) Mieux valoriser le doctorat dans la société pour améliorer la diffusion de la méthode et de la culture scientifiques dans la société et le transfert des résultats de la recherche publique vers le monde économique.

a. Profiter de la réforme en cours des hautes fonctions publiques (HFP) pour porter le pourcentage de recrutement de docteur.e.s dans les HFP à 20%, comme dans la majorité des pays de l’OCDE.
b. Conditionner l’octroi d’aides publiques (directes ou par crédit d’impôt) à la R&D privée à un taux de recrutement en CDI de jeunes docteurs.
c. Développer les contrats CIFRE pour atteindre 20% des thèses, en simplifier et accélérer la mise en place, en faire la promotion auprès des administrations, collectivités territoriales et associations éligibles.
d. Renforcer les moyens de suivi centralisés des carrières professionnelles des docteurs hors ESR (exemple, enquêtes IPdoc) pour les étendre au long terme (thèse + 10 ans). Favoriser l’intervention des docteurs hors ESR dans les écoles doctorales.
e. Conduire une réflexion sur la durée optimale de la thèse, en prenant en compte l’accroissement du temps passé en formations/missions complémentaires en plus du temps dédié à la recherche. Garantir aux doctorant.e.s le respect du droit du travail en matière de droit à congés, notamment en cas de maternité ou de congé parental.

2) Mieux reconnaître et prendre en compte dans la formation et les progressions de carrière l’implication des acteurs de la recherche publique dans des interactions avec la société.
a. Mieux définir les modalités de l’évaluation individuelle de l’ensemble des missions du monde académique, y compris la formation des citoyens, l’aide à la décision politique et la formation des cadres de l’Etat.
b. Généraliser la proposition par les établissements de missions doctorales complémentaires, rémunérées, de médiation scientifique.

3) Encourager les collaborations mutuellement bénéfiques entre recherche publique, administrations et collectivités locales, associations et R&D privée.

a. La recherche partenariale ne doit pas se limiter à la sous-traitance auprès des laboratoires ou plateformes technologiques publics. Elle doit inclure une vraie dimension collaborative dans le respect des missions de chaque partenaire.
b. Répartir justement la propriété intellectuelle entre partenaires publics et privés, simplifier et accélérer les procédures d’établissement de conventions de recherche.
c. Réfléchir aux moyens d’éviter la captation des meilleurs éléments par de grandes entreprises dans certaines disciplines (statistiques, big data, intelligence artificielle…), qui pourrait conduire à un assèchement de la recherche académique dans ces disciplines.
d. Mieux financer les laboratoires publics pour accroître leur attractivité auprès des partenaires économiques, ainsi que leur indépendance.

4) Simplifier le paysage et l’action des structures et des dispositifs de transfert technologique et d’incitation à la recherche partenariale.

a. Revoir la philosophie des dispositifs existants qui, à l’exception des contrats CIFRE, sont considérés peu efficaces et sont souvent méconnus des chercheurs.
b. Fusionner les structures locales ou nationales chevauchantes ou en compétition directe. A minima, créer un portail local unique d’accueil.
c. Editer un guide de bonnes pratiques pour le partage de propriété intellectuelle, accepté par tous, et dont le respect doit conditionner l’accès aux aides publiques.
d. Développer les réseaux informels qui relient les entreprises à la communauté scientifique, y compris pendant les études supérieures, pour que R&D privée, administrations, associations et recherche publique se connaissent et se comprennent mieux (séminaires, visite de laboratoires…).
e. Abandonner l’injonction de rentabilité faite aux structures de transfert technologique (exemple SATT).

Cadrage budgétaire :

Les propositions ci-dessus sont finançables dans le cadre des engagements internationaux de la stratégie de Lisbonne. Les postes budgétaires principaux sont :

Financement de la recherche (hors personnels permanents et infrastructures) :

Couvrir 70% des frais de recherche des laboratoires sur dotation de base : 600M€/an

Amener le taux de succès aux AAP de l’ANR à 30% : 600M€/an

Politique d’emploi :

Aligner les rémunérations des personnels de la recherche publique sur les corps équivalents des autres ministères : 2Md€/an

Recruter 2000 chercheurs, EC et ITA/BIATSS supplémentaires/an (sur 5 ans) : 300M€/an

Infrastructures :

Remise à niveau de l’immobilier universitaire et de la recherche publique :1Md€/an

Total : 4,5Md€/an

Il est à noter que ce chiffrage dépasse le cadre pur de la recherche publique, puisqu’une partie de la revalorisation salariale et des dépenses d’infrastructure concerne l’enseignement supérieur.

La Société Française de Physique et ses partenaires, dont la Société des Neurosciences, ont le plaisir de dévoiler les lauréat(e)s du concours Beautiful Science.
https://www.sfpnet.fr/oeuvres-laureates-du-concours-beautiful-science

Le thème était le suivant : « Montrer la science dans ce qu’elle a de plus beau et de plus élégant, de l’infiniment petit à l’infiniment grand ! ».  Plus de 360 propositions ont été reçues : photos, peintures, schémas, dessins,  vidéos et sons provenant d’une grande diversité de profils. Pari réussi pour ce concours qui avait pour objectif de rassembler professionnels comme amateurs de science autours d’un thème fédérateur et enthousiasmant.

L’électrophysiologie, plus récemment les mesures optiques mais également les techniques d’imageries magnétiques, ont permis d’enregistrer des évènements associés directement ou indirectement à l’activité neuronale. Ces techniques bien que très performantes ont chacune des échantillonnages temporels et/ou spatiaux limités. C’est le cas spatialement de l’électrophysiologie qui par le nombre de micro-électrodes ainsi que la surface des contacts pour les enregistrements sont limités quant aux régions étudiées. Cette contrainte spatiale est également problématique pour les méthodes optiques du fait de la diffraction de la lumière qui limite la zone d’enregistrement de l’activité neuronale d’intérêt.
À l’opposé de ce spectre spatial, les techniques d’imageries fonctionnelles peuvent enregistrer une adaptation métabolique à l’échelle du cerveau dans son ensemble, mais avec des compromis de sensibilité et de résolution temporelle tout à fait limitante (de l’ordre de plusieurs secondes en comparaison de quelques millisecondes pour l’électrophysiologie).

Le développement récent de techniques d’imagerie ultrasonores neuro-fonctionnelles basées sur les mesures de doppler ultra-rapide (fUltrasound imaging) offrent un nouvel et unique moyen de quantifier les variations hémodynamiques cérébrales à haute résolution spatiale (100microns) et haute résolution temporelle (10msec). Chez le rongeur, cette technique a permis de révéler une sensibilité de signal sur bruit tout à fait intéressante. En revanche, la capacité de cette technique de révéler la dynamique spatiotemporelle de réseau dans le cadre de stimuli endogènes mis en jeu chez des animaux avec un cerveau de plus grande taille comme le primate lors de taches complexes n’a pas encore été démontrée.
Dans le cadre d’une étude récente nous avons démontré l’utilité de la technique d’imagerie ultrasonore capable de capturer instantanément (10ms) les changements métaboliques de région corticale et sous corticale chez le macaque effectuant des tâches cognitives complexes (Antisaccade, Estimation de durée etc…). De manière surprenante, la neuroimagerie ultrasonore est capable de suivre la propagation de l’information cérébrale d’une couche à une autre dans le cortex ainsi que d’apporter une information causale et directionnelle sur la propagation de l’activité cérébrale d’une zone à une autre.

Référence

Dizeux A, Gesnik M, Ahnine H, Blaize K, Arcizet F, Picaud S, Sahel JA,  Deffieux T, Pouget P, Tanter M. Functional ultrasound imaging of the brain
reveals propagation of task-related brain activity in behaving primates. Nat Commun. 2019 Mar 28;10(1):1400. doi: 10.1038/s41467-019-09349-w.

Contact chercheurs

Pierre Pouget, INSERM 1127, CNRS 7225, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Sorbonne Université, Paris, France

Contact

Mickael Tanter, Physics for Medicine, ESPCI, INSERM, CNRS, PSL Research University, Paris, France

Contact

La capacité à prendre une décision adaptée dans un environnement changeant fait intervenir de multiples régions cérébrales interconnectées. Le cortex préfrontal est l’un des sites primordiaux mais ces dernières années ont vu apparaître le rôle important des régions thalamiques. Actuellement, l’implication de ces circuits thalamocorticaux dans les fonctions cognitives est reconnue comme déterminante, particulièrement en ce qui concerne les liens entre le cortex préfrontal (PFC) et le thalamus médiodorsal (MD).  Le cortex préfrontal se caractérise néanmoins par une importante hétérogénéité anatomique, à laquelle fait écho la diversité des projections thalamocorticales issues du MD : différentes populations neuronales thalamiques innervent les différentes régions préfrontales.

Récemment, l’équipe Décision et Adaptation de l’INCIA (Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine, UMR 5287, Bordeaux) a pu établir que les connexions entre le mPFC et le MD sont essentielles pour la capacité à prendre une décision adaptée en usant d’approches pharmacogénétiques avancées chez le rat. Ces résultats lèvent un voile partiel sur la contribution fonctionnelle des connections entre cortex préfrontal et thalamus en se focalisant spécifiquement sur le mur médian du cortex préfrontal. Néanmoins, le cortex orbitofrontal (OFC) fait également l’objet d’une innervation importante du MD et d’une autre région thalamique largement méconnue, le thalamus submédian.

Pour donner un éclairage plus complet sur le rôle fonctionnel de ces circuits, l’équipe a donc déconnecté l’OFC de l’une et l’autre de ses afférences thalamiques et évalué l’impact de ces manipulations sur la capacité à prendre une décision fondée sur la valeur courante du but chez le rat. Ceci est classiquement effectué en utilisant une procédure de dévaluation spécifique du but, après un apprentissage instrumental initial dans lequel les animaux apprennent que l’appui sur deux leviers différents permet d’obtenir une récompense alimentaire spécifique. Après cette phase, la procédure de dévaluation consiste à fournir à l’animal l’une de ces deux récompenses à volonté, et à procéder à un test de choix entre les deux leviers immédiatement après. Lors de ce test, les leviers sont inactifs et les choix des animaux sont donc fondés uniquement sur leur représentation de la valeur courante de la récompense : des animaux « normaux » répondent majoritairement sur le levier correspondant à la récompense non dévaluée. De façon intéressante, les déconnections entre cortex orbitofrontal et thalamus médiodorsal ou submédian n’ont pas produit d’effet, suggérant un rôle spécifique du circuit mPFC-MD (Alcaraz et al., 2018). Néanmoins, après une phase d’apprentissage instrumental supplémentaire dans lequel la flexibilité cognitive des animaux est sollicitée, en inversant les contingences entre levier et nourriture qui lui est associée, un résultat bien différent apparaît. Alors que la déconnection de l’OFC et du MD est toujours sans effet, déconnecter l’OFC de son autre afférence thalamique, le thalamus submédian, produit un déficit spécifique lors du choix, suggérant que ces animaux ne sont pas capables de s’adapter au changement de contingences.

Ce résultat fait écho à une démonstration similaire de l’équipe ayant préalablement établi un rôle du thalamus submédian dans la capacité à mettre à jour les contingences Pavloviennes (Alcaraz et al., 2015). De façon plus générale, pris dans leur ensemble, ces études soulignent que différents circuits thalamocorticaux semblent coopérer pour assurer le caractère flexible de l’action dirigée vers un but. Un enjeu important pour les années à venir sera de déterminer les mécanismes par lesquels les échanges fonctionnels entre ces circuits peuvent opérer.

Référence

A thalamocortical circuit for updating action-outcome associations (2019) Fresno V, Parkes SL, Faugère A, Coutureau E*, Wolff M*. *Contributed equally.

Elife. 2019 Apr 23;8. pii: e46187. doi: 10.7554/eLife.46187.

Pour aller plus loin

Thalamocortical and corticothalamic pathways differentially contribute to goal-directed behaviors in the rat (2018) Alcaraz F, Fresno V, Marchand AR, Kremer EJ, Coutureau E, Wolff M.

Elife. 2018 Feb 6;7. pii: e32517. doi: 10.7554/eLife.32517.

https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/boucles-thalamocorticales-des-informations-bien-dirigees-pour-une-decision-adaptee

https://lejournal.cnrs.fr/nos-blogs/aux-frontieres-du-cerveau/comment-le-cerveau-decide

http://archives.cnrs.fr/presse/article/4227

Contact chercheurs

Mathieu Wolff

Etienne Coutureau

Equipe Décision et Adaptation, Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (INCIA), UMR5287, Bordeaux

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont les antidépresseurs les plus prescrits dans la prise en charge des états dépressifs et anxieux. Leur succès tient en particulier au fait qu’ils ont peu d’effets secondaires. Cependant il pourrait en être autrement pendant le développement. C’est tout au moins ce que démontrent les études précliniques chez le rongeur, révélant un effet paradoxal des IRS quand ils sont administrés pendant le développement. En effet, pendant une période critique du développement postnatal, les IRS favorisent l’émergence de symptomes anxieux et dépréssifs chez l’adulte. Les mécanismes de cet effet paradoxal sont mal connus.

Une publication récente de l’équipe du Dr Gaspar à l’institut du Fer à Moulin (Inserm, Sorbonne Université) apporte un éclairage nouveau sur cette question. Mariano Soiza-Reilly et collaborateurs viennent de montrer que les IRS perturbent le développement des circuits reliant le cortex préfrontal au raphe. Ce sont des circuits cruciaux dans la réponse au stress notamment pour modérer les réponses anxieuses.  Soiza-Reilly et al. montrent que le développement de ces circuits préfrontaux se poursuit pendant les premières semaines de vie postnatale chez le rongeur, et qu’il est durablement modifié par les IRS, administrés pendant cette même période.

Les chercheurs ont d’abord fait l’observation inattendue d’une expression transitoire du transporteur de la sérotonine (SERT) dans une sous-population de neurones pyramidaux du cortex prefrontal de la souris. Cette observation prolonge des observations antérieures de l’équipe montrant que l’expression du SERT est plus large pendant le développement que chez l’adulte, s’étendant en particulier en dehors des neurones sértoninergiques du raphe. Dans la présente étude, le marquage génétique des neurones SERT+ préfrontaux a permis leur identification transcriptomique et anatomique précises. Il s’agit de neurones pyramidaux, glutamatergiques dont les projections sous-corticales ciblent le thalamus et différents noyaux du tronc cérébral, le raphe en particulier. Ils forment des synapses excitatrices sur les neurones sérotoninergiques et Gabaèrgiques du raphe. Utilisant des approches combinées de pharmacologie et de génétique, les chercheurs ont ensuite pu démontrer que l’invalidation de SERT spécifiquement dans le cortex pendant une période critique, était nécessaire et suffisante pour induire une exubérance de synapses excitatrices dans différentes cibles sous corticales (thalamus et raphe). Pour éclairer le lien de ces circuits avec le comportement anxieux et dépressif provoqué par l’administration développementale d’IRS les auteurs ont utilisé des approches pharmacogénétiques. Celles ci ont permis de montrer que les neurones SERT+ du cortex préfrontal modulent effectivement les réponses au stress dans des tests classiques d’anxiété et de dépréssion (test de conflit, nage forcée).

Au total, cette étude montre clairement que les IRS ont des cibles cellulaires différentes pendant le développement et chez l’adulte. L’expression transitoire de SERT dans une sous-population de neuones du CPF, permet le contrôle local des taux de 5HT et régule ainsi finement la synaptogénèse. Une des question posée par cette observation est de déterminer quels récepteurs 5-HT sont impliqués dans ces effets sur la synaptogénèse. Une autre question importante est de savoir si ces données sont transposables au développement humain. Certaines données suggèrent que c’est bien le cas. Ainsi, l’analyse transcriptome du cerveau de foetus humain (Allen Brain Atlas) indique que le SERT est bien exprimé de manière transitoire dans le cortex préfrontal chez l’homme et des observations morphologiques faites dans l’équipe montrent un marquage des axones corticaux frontaux dans des cerveaux d’embryons humains de 11 semaines. Il est donc probable que des phénomènes analogues existent chez l’homme mais une echelle temporelle différente du développement.

Références

Soiza-Reilly M., Meye  FJ. ,Olusakin O , Telley L, Petit E, Chen X, Mameli M, Jabaudon D, Sze J-Y, Gaspar P. SSRIs target prefrontal-raphe circuits during development to modulate synaptic connectivity and emotional behavior ; Mol Psychiatry. 2019 Jan 10. doi: 10.1038/s41380-019-0349-9.

Contact chercheur

Patricia Gaspar

Institut du Fer à Moulin, Paris, France

Le cerveau apprend de manière constante pour nous permettre d’améliorer nos actions en fonction de nos expériences. Plusieurs théories visent à rendre compte de cette propriété fondamentale, l’une des plus populaires étant l’apprentissage par renforcement, utilisée aussi en intelligence artificielle. Cette théorie postule que l’apprentissage émerge grâce à un renforcement spécifique des connections entre les neurones qui sont actifs durant un événement, une action ou une suite d’événements et d’actions menant à une récompense. Un des point clé de cette théorie est que plus les neurones impliqués sont actifs, plus le renforcement des connections est rapide et solide. Ainsi les événements qui activent le plus fortement notre cerveau devraient être appris de manière prioritaire par rapport à d’autres événements.

Afin de démontrer que ce principes guide effectivement l’apprentissage biologique, l’équipe de Brice Bathellier (Institut des Neurosciences Paris Saclay) a utilisé deux méthodes optiques permettant de suivre et de modifier l’activité de larges ensembles de neurones définis génétiquement (optogénétique). Ils ont pu ainsi montrer que la quantité d’activité générée dans le système auditif corrèle avec la vitesse d’apprentissage lorsque des souris apprennent à associer des sons avec une récompense. Dans un deuxième temps ils ont pu faire apprendre aux souris à associer, non plus des sons, mais des activations précises, artificielles du système auditif. Grâce à cette manipulation, ils ont pu montrer un lien causal direct entre la quantité d’activité générée et la force du renforcement. Ainsi les neurones les plus actifs lors d’un événement sont bien ceux sélectionnés en priorité par les mécanismes d’apprentissage.

Référence

Ceballo et al., Cortical recruitment determines learning dynamics and strategy. Nature Communications, 10: 1479 (2019)

https://rdcu.be/budts

Contact Chercheur

Brice Bathellier
Paris-Saclay Institute of Neuroscience (NeuroPSI)
Department for Integrative and Computational Neuroscience (ICN)
UMR9197 CNRS/University Paris Sud
CNRS, Bldg. 32/33
1 Av. de la Terrasse, 91190 Gif-sur-Yvette, France
www.bathellier-lab.org
phone: +33 1 69823408
mail : bathellier@unic.cnrs-gif.fr

A key point of learning theory demonstrated through optogenetics

The brain learns constantly to improve our actions according to our experiences. Several theories aim to account for this fundamental property, one of the most popular being reinforcement learning, also used in artificial intelligence. This theory postulates that learning emerges through a specific reinforcement of connections between neurons that are active during an event, an action, or a sequence of events and actions leading to a reward. One of the key points of this theory is that the more active involved neurons are, the faster and more solid the reinforcement of connection is. Thus the events that most strongly activate our brain should be learned in priority with respect to other events.

In order to demonstrate that this principle actually guides biological learning, the team of  Brice Bathellier (Paris Saclay Institute of Neuroscience) used two optical methods to read and modify the activity of large sets of genetically defined neurons (optogenetics). They were able to show that the amount of activity generated in the auditory system correlates with the speed of learning when mice learn to associate sounds with a reward. In a second experiment, they were able to teach mice to associate, no longer sounds, but precise, artificial activations of the auditory system. Through this manipulation, they were able to show a direct causal link between the amount of activity generated and the strength of reinforcement. Thus, the most active neurons during an event are those selected in priority by the learning mechanisms.