The French Neuroscience Society, whose aim is to promote and support the development of research in all areas of neuroscience and to contribute to the training of young researchers, is pleased to announce a new partnership with the Tianqiao and Chrissy Chen Institute.

The Chen Institute is a science foundation dedicated to advancing our understanding of the full complexity of the brain and mind. The foundation’s mission is implemented through partnerships with world-leading universities and major scientific societies.

This year, the Chen Institute will support 3 PhD awards for outstanding PhD works in neuroscience and 2 travel awards for attendance of young foreign researchers to NeuroFrance, the French Neuroscience Society’s meeting, which is the largest neuroscience academic meeting in France.

This partnership will foster young researchers career development and the dissemination of knowledge in the community.

These awards will be announced during a special ceremony held at NeuroFrance in Lyon, France, on May 25, 2023.

Learn more about the Tianqiao and Chrissy Chen Institute.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui débute le plus souvent à l’âge adulte et entraîne la mort après 10 à 15 ans d’évolution. C’est une maladie qui affecte de façon primaire le striatum, une structure cérébrale impliquée dans le contrôle des mouvements volontaires, mais aussi dans certaines fonctions cognitives/psychiatriques, notamment la mémoire des habitudes (par exemple faire du vélo, conduire…), la flexibilité comportementale, la motivation…. Dans la MH, les symptômes cognitifs, qui précèdent généralement les atteintes motrices d’une dizaine d’années, ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Pour autant, la prise en charge médicale de ces symptômes se limite aux thérapies cognitives et/ou comportementales. Le développement de traitements plus ciblés est entravé par la méconnaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les altérations cognitives spécifiques de la MH. Cette étude effectuée à l’aide de souris modèles et de techniques « omics », permettant d’interroger l’état de la chromatine à l’échelle du génome, montre que le déficit de mémoire des habitudes, typique d’un dysfonctionnement du striatum, est associé à une diminution des régulations épigénétiques et géniques impliquées dans la formation, la consolidation et le rappel de cette mémoire. Ainsi, chez les animaux témoins, le processus mnésique s’accompagne d’un remodelage important de l’organisation spatiale de la chromatine, d’une augmentation du degré d’acétylation des histones au niveau de gènes responsables de la plasticité cérébrale, et de leur activation transcriptionnelle. Ces régulations, qui impliquent à la fois les neurones et les cellules gliales, sont fortement atténuées chez les souris modèles de la MH. L’étude permet enfin d’identifier des mécanismes et cibles nouvelles, notamment l’acétylation de la lysine 9 de l’histone H3 et la voie de signalisation TGF beta, qui pourraient être un point de départ au développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

Référence :

Altered activity-regulated H3K9 acetylation at TGF-beta signaling genes during egocentric memory in Huntington’s disease. Alcalá-Vida R, Lotz C, Brulé B, Seguin J, Decraene C, Awada A, Bombardier A, Cosquer B, Pereira de Vasconcelos A, Brouillet E, Cassel JC, Boutillier AL, Merienne K. Prog Neurobiol. 2022 Dec;219:102363.

Légende de l’illustration :

Chez les souris témoins, la formation, la consolidation et le rappel d’une mémoire procédurale (ou mémoire des habitudes, ici apprendre au travers d’essais répétés une séquence motrice définie pour trouver une plate-forme invisible, localisée dans le bras cible) entraîne des réponses épigénétiques dans les neurones et les cellules non neuronales (e.g. les oligodendrocytes) du striatum. Ces réponses, qui mettent en jeu l’acétylation des histones, sont associées à l’activation de gènes associés aux voies de signalisation du BDNF et du TGF beta, qui sont deux voies majeures de la plasticité cellulaire. Chez les souris Huntington, le déficit de mémoire procédurale s’accompagne d’une altération de ces réponses épigénétiques essentielles à la plasticité cérébrale. Copyright : Karine Merienne et Rafael Alcala Vida ; Crée avec Biorender

Contact :

Karine Merienne, Directrice de recherche CNRS

karine.merienne@unistra.fr

Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA), Université de Strasbourg, Strasbourg 67000, France
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, UMR 7364), Strasbourg 67000, France

English summary:

Huntington’s disease (HD) is a genetic neurodegenerative disease, usually characterized by an adult onset, and leading to death within 10 to 15 years. The disease primarily affects the striatum, a brain structure implicated in the control of voluntary movements, and also in cognitive/psychiatric functions, including memory of habits (e.g. biking, driving…), cognitive flexibility, motivation…In HD, cognitive symptoms, which generally precede by 10 years motor alterations, have dramatic impact on patients’ quality of life. Medical care of those symptoms only relies on cognitive/behavioral therapies. The molecular and cellular mechanisms underlying cognitive symptoms in HD remain elusive, which limits the development of specific treatments targeting those symptoms. This study, using “omics” approaches to interrogate the chromatin status at genome-wide level, shows that the deficit in habit memory in HD mouse model associates with reduction of epigenetic gene regulations implicated in the formation, consolidation and recall of this memory. In control animals, memory processing is accompanied by major remodeling of spatial organization of the chromatin, increased histone acetylation at genes driving brain plasticity, together with their transcriptional activation. Those regulations, which implicate both neurons and glial cells, are strongly reduced in HD mice. The study also points to new mechanisms and targets, particularly acetylation of histone H3 lysine 9 and TGF beta signaling pathway, which might offer innovative leads to improve HD.

La maladie de Huntington (MH) est due à la mutation du gène huntingtine, un gène qui s’exprime dès les premiers stades du développement embryonnaire bien que la pathologie se manifeste généralement à l’âge adulte des décennies plus tard. Nos travaux récents décrivent des anomalies transitoires du développement du cerveau dont la correction par une approche pharmaceutique empêche la pathologie à l’âge adulte.

La MH est une maladie neurologique accompagnée de symptômes psychiatriques, cognitifs et moteurs. Bien que dans la plupart des cas la maladie se manifeste à l’âge adulte, la huntingtine mutante (mHTT) altère la division des cellules progénitrices corticales, la migration neuronale et la croissance axonale des projections cortico-corticales, tous ces processus étant connus pour dépendre de l’activité des neurones. Des études sur des modèles animaux suggèrent que ce type de défauts précoces pourraient avoir un rapport avec la pathologie qui apparait à l’âge adulte : l’expression de la mHTT ou la déplétion de la HTT chez la souris uniquement pendant le développement est suffisante pour produire certains traits caractéristiques de la MH. Cela suggère qu’il existe une fenêtre de développement dans laquelle la perturbation de la physiologie cérébrale normale pourrait conduire à la pathologie de la MH. Dans ce travail, nous avons montré que la physiologie des circuits neuronaux est altérée chez les souriceaux MH. Au cours de la première semaine postnatale, les souris MH ont moins d’activité synaptique excitatrice dans les couches 2/3 du cortex que les souris de type sauvage, expriment moins de GluA1 (une sous-unité du récepteur AMPA) et présentent des déficits sensorimoteurs. Le circuit se normalise de lui-même au cours de la deuxième semaine postnatale, mais les souris adultes développent néanmoins les signes comportementaux et pathologiques de la MH. Si on interfère avec les déficits transitoires par stimulation pharmacologique de la transmission glutamatergique au cours de la première semaine postnatale, les comportement moteurs et cognitifs et la morphologie dendritique sont semblables chez les souris adultes MH traitées et les contrôles. Notre étude établit donc un lien entre le développement anormal du cerveau et la MH à l’âge adulte et montre qu’il existe une fenêtre critique précoce du développement postnatal qui pourrait représenter un intérêt pour envisager de futures thérapies.

Référence :

Treating early postnatal circuit defect delays Huntington disease onset and pathology in mice. Braz BY, Wennagel D, Ratié L, De Souza DAR, Deloulme JC, Barbier EB, Buisson A, Lanté F, Humbert S. Science, 2022 377:eabq5011.

Légende de l’illustration :

Neurone pyramidal marqué en rouge et exprimant la GFP (cyan) dans la couche 2/3 du cortex de souris
Crédit photo : Barbara Yael Braz et Sandrine Humbert
(Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U1216, Université Grenoble Alpes)

Contact :

Sandrine Humbert, Directrice de recherche INSERM

English summary

Huntingtin (HTT), a scaffolding protein essential for intracellular transport, is mutated in Huntington’s disease (HD), a neurological condition with psychiatric, cognitive and motor symptoms. Although in most cases HD has an adult onset, mutant HTT (mHTT) alters cortical progenitor cell division, neural migration and axonal growth of callosal projections, all processes known to be activity dependent. Animal model studies suggest that early defects like these may have something to do with later pathology: expressing mHTT or depleting HTT in mice solely during development is sufficient to produce some hallmark features of HD. This suggests that there is a developmental window in which the disruption of normal brain physiology could eventually lead to HD pathology. We showed here that neural circuit physiology is already altered in newborn HD mice. During the first postnatal week, HD mice have less cortical layer 2/3 excitatory synaptic activity than wild-type mice, express less GluA1 (an AMPA receptor subunit), and show sensorimotor deficits. The circuit self-normalizes in the second postnatal week, but the mice nonetheless develop HD. Pharmacologically enhancing glutamatergic transmission during the neonatal period, however, rescues these deficits, which in turn preserves motor behavior, cognition, and dendritic morphology in the adult mice. Our study establishes a connection between abnormal brain development and adult HD and shows that there is an early critical window of postnatal development that merits attention for future therapies.

Le stress est un moteur essentiel de l’adaptation et la réponse au stress d’un organisme est généralement bénéfique car elle favorise la survie. En cas de danger, le cerveau orchestre la détection et la réponse aux stimuli aversifs environnementaux et guide ainsi la sélection de la stratégie d’adaptation la plus appropriée parmi un répertoire diversifié de comportements défensifs. Ces comportements innés et acquis ont été façonnés par la sélection naturelle et conservés à la fois chez les invertébrés et les vertébrés. Ils comprennent des stratégies passives telles que le « freezing » (ou immobilité) et des réponses actives « fight or flight » (combat ou fuite), et le passage entre ces modes passifs/actifs est essentiel pour la flexibilité comportementale. Le freezing est une réponse universelle à la peur caractérisée par une absence totale de mouvement, à part la respiration, due à une posture corporelle tendue lorsqu’une menace est rencontrée. Le freezing est essentiel dans les processus de gestion du stress, car il correspond à un état d’hypervigilance qui permet de prendre des décisions et, par conséquent, d’élaborer la stratégie comportementale la plus pertinente. Bien que le freezing soit pertinent pour l’étiologie des troubles liés à la peur tels que les troubles de stress post-traumatique, les attaques de panique et les phobies sociales, les circuits neuronaux et les substrats cellulaires sous-jacents sont loin d’être bien compris.

Pour aborder cette question, nous avons combiné des approches par électrophysiologie ex vivo et in vivo couplées à des outils de pharmaco- et optogénétiques complétées par des analyses par microscopie. Nous avons utilisé un modèle préclinique d’exposition à un stimulus aversif et mesurer les réponses immédiates de freezing. Nous avons mis en évidence de nouvelles structures clefs modulant ce comportement de défense. Ces structures cérébrales relient les neurones GABAergiques du tegmentum latéro-dorsal (LDTg) qui projettent vers l’aire tegmentale ventrale (ATV), une structure bien connue pour son rôle dans les réponses liées à la récompense. Au sein de l’ATV, ce sont également les neurones GABAergiques de projection qui transmettent ensuite cette information à l’amygdale cérébrale. L’activation du triumvirat LDTg-ATV-Amygdale par des événements aversifs permet de mieux comprendre les processus cérébraux d’adaptation au stress. Ces résultats remettent notamment en question la vision acceptée de l’axe LDTg-ATV qui a été historiquement lié à la récompense et aux processus de renforcement.

Référence :

A non-canonical GABAergic pathway to the VTA promotes unconditioned freezing

Loïc Broussot 1, 2*, Thomas Contesse 1, 2*, Renan Costa-Campos1, 2, Christelle Glangetas3, Léa Royon 1, 2, Hugo Fofo 1, 2, Thomas Lorivel 2, François Georges 3, Sebastian P. Fernandez 1, 2, 4 and Jacques Barik 1, 2, 4.

1 Université Côte d’Azur, Nice, France.

2 Institut de Pharmacologie Moléculaire & Cellulaire, CNRS UMR7275, Valbonne, France.

3 Université de Bordeaux, CNRS, IMN, UMR 5293, F-33000 Bordeaux, France.

4 Co-last and co-corresponding authors.

Légende de la figure :

Gauche : coupe coronale de cerveau contenant la région du noyau latérodorsal du tegmentum (LDTg) ; les neurones GABAergiques de cette structure sont identifiables grâce à l’expression restreinte de la protéine fluorescente mCherry. Centre : schéma d’un cerveau en 3D de souris permettant de visualiser le circuit neuronal (LDTg->VTA->Amygdale) identifié dans l’étude Broussot et al., mettant en évidence son rôle dans la modulation du comportement de freezing chez l’animal vigile (droite).

Contact :

Jacques Barik

Maitre de Conférences, Université Côte d’Azur

barik@ipmc.cnrs.fr

04 93 95 34 43

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire

CNRS – Univesité Côte d’Azur.

660 route des Lucioles

06560 Sophia Antipolis, Valbonne

English Summary

Stress is a key motor of adaptation The stress response is mostly beneficial as it promotes survival. In the event of danger, the brain orchestrates the detection of and response to aversive environmental stimuli and thus guides the selection of the most appropriate coping strategy from a diverse repertoire of defensive behaviours. These innate and acquired behaviours have been shaped by natural selection and conserved in both invertebrates and vertebrates. They include passive strategies such as freezing and active ‘fight or flight’ responses, and switching between these passive/active modes is essential for behavioural flexibility. Freezing is a universal fear response characterised by a complete absence of movement, apart from breathing, due to tense body posture when a threat is encountered. Freezing is essential in stress management processes, as it corresponds to a state of hypervigilance that allows for decision making and, consequently, the development of the most appropriate behavioural strategy. Although freezing is relevant to the etiology of fear-related disorders such as post-traumatic stress disorder, panic attacks and social phobias, the underlying neural circuitry and cellular substrates are far from being well understood.

To address this issue, we combined ex vivo and in vivo electrophysiology approaches coupled with pharmaco- and optogenetic tools complemented by microscopy analyses. We used a preclinical model of exposure to an aversive stimulus and measured the immediate freezing responses. We identified new key structures modulating this defensive behaviour. These brain structures connect GABAergic neurons in the lateral-dorsal tegmentum (LDTg) that project to the ventral tegmental area (VTA), a structure well known for its role in reward-related responses. Within the VTA, it is also the GABAergic projection neurons that then transmit this information to the amygdala. The activation of the LDTg-ATV-Amygdala triumvirate by aversive events provides a better understanding of the brain’s processes of adaptation to stress. In particular, these results challenge the accepted view of the LDTg-ATV axis, which has historically been linked to reward and reinforcement processes.