Des puces pour modéliser et mieux comprendre la maladie de Huntington.

En combinant l’utilisation de neurones issus de souris modèles de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d’origine génétique, et la technologie microfluidique, l’équipe de Frédéric Saudou, Directeur de Grenoble Institut des Neurosciences (GIN – Inserm/UGA) et responsable de l’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence », en collaboration avec Benoit Charlot, de l’Institut d’électronique des systèmes (CNRS/Université de Montpellier), a reconstitué sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette étude qui a permis d’identifier un nouveau mécanisme pathogénique, a été publiée dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.

 

La maladie de Huntington (MH) est une affection d’origine génétique qui concerne plus de 18000 personnes en France. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés. La MH est causée par la présence d’une répétition anormale de l’acide aminé glutamine dans la protéine huntingtine. Plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt. Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau, le cortex et le striatum. Ces deux régions expriment la protéine mutante et dégénèrent dans la maladie de Huntington mais les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal compris. Jusqu’à présent, il était très difficile d’étudier les altérations du circuit avec une résolution subcellulaire.

 

Grace à l’approche microfluidique qui consiste à fabriquer dans un matériau biocompatible et transparent des chambres de culture et des canaux à l’échelle des cellules, les chercheurs ont pu contrôler la pousse et l’orientation des axones dans des canaux micrométriques pouvant atteindre jusqu’à 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette étude montre le rôle fondamental du cortex dans la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, grâce au système microfluidique, les chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés afin de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa. L’équipe a ainsi montré que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains. À l’inverse, des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.

 

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction de ces deux régions du cerveau et identifie le cortex comme une cible d’importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum. Enfin, ce modèle représente également une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique.

 

Référence : Virlogeux A, Moutaux E, Christaller W, Genoux A, Bruyère J, Fino E, Charlot B, Cazorla M, Saudou F. Reconstituting Corticostriatal Network On-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington’s Disease. Cell Reports. 2018 Jan 2;22(1):110-122. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.013.

 

Contact chercheur – Frédéric Saudou, Professeur CHU Université Grenoble Alpes / frederic.saudou@inserm.fr

 

 

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