Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont les antidépresseurs les plus prescrits dans la prise en charge des états dépressifs et anxieux. Leur succès tient en particulier au fait qu’ils ont peu d’effets secondaires. Cependant il pourrait en être autrement pendant le développement. C’est tout au moins ce que démontrent les études précliniques chez le rongeur, révélant un effet paradoxal des IRS quand ils sont administrés pendant le développement. En effet, pendant une période critique du développement postnatal, les IRS favorisent l’émergence de symptomes anxieux et dépréssifs chez l’adulte. Les mécanismes de cet effet paradoxal sont mal connus.

Une publication récente de l’équipe du Dr Gaspar à l’institut du Fer à Moulin (Inserm, Sorbonne Université) apporte un éclairage nouveau sur cette question. Mariano Soiza-Reilly et collaborateurs viennent de montrer que les IRS perturbent le développement des circuits reliant le cortex préfrontal au raphe. Ce sont des circuits cruciaux dans la réponse au stress notamment pour modérer les réponses anxieuses.  Soiza-Reilly et al. montrent que le développement de ces circuits préfrontaux se poursuit pendant les premières semaines de vie postnatale chez le rongeur, et qu’il est durablement modifié par les IRS, administrés pendant cette même période.

Les chercheurs ont d’abord fait l’observation inattendue d’une expression transitoire du transporteur de la sérotonine (SERT) dans une sous-population de neurones pyramidaux du cortex prefrontal de la souris. Cette observation prolonge des observations antérieures de l’équipe montrant que l’expression du SERT est plus large pendant le développement que chez l’adulte, s’étendant en particulier en dehors des neurones sértoninergiques du raphe. Dans la présente étude, le marquage génétique des neurones SERT+ préfrontaux a permis leur identification transcriptomique et anatomique précises. Il s’agit de neurones pyramidaux, glutamatergiques dont les projections sous-corticales ciblent le thalamus et différents noyaux du tronc cérébral, le raphe en particulier. Ils forment des synapses excitatrices sur les neurones sérotoninergiques et Gabaèrgiques du raphe. Utilisant des approches combinées de pharmacologie et de génétique, les chercheurs ont ensuite pu démontrer que l’invalidation de SERT spécifiquement dans le cortex pendant une période critique, était nécessaire et suffisante pour induire une exubérance de synapses excitatrices dans différentes cibles sous corticales (thalamus et raphe). Pour éclairer le lien de ces circuits avec le comportement anxieux et dépressif provoqué par l’administration développementale d’IRS les auteurs ont utilisé des approches pharmacogénétiques. Celles ci ont permis de montrer que les neurones SERT+ du cortex préfrontal modulent effectivement les réponses au stress dans des tests classiques d’anxiété et de dépréssion (test de conflit, nage forcée).

Au total, cette étude montre clairement que les IRS ont des cibles cellulaires différentes pendant le développement et chez l’adulte. L’expression transitoire de SERT dans une sous-population de neuones du CPF, permet le contrôle local des taux de 5HT et régule ainsi finement la synaptogénèse. Une des question posée par cette observation est de déterminer quels récepteurs 5-HT sont impliqués dans ces effets sur la synaptogénèse. Une autre question importante est de savoir si ces données sont transposables au développement humain. Certaines données suggèrent que c’est bien le cas. Ainsi, l’analyse transcriptome du cerveau de foetus humain (Allen Brain Atlas) indique que le SERT est bien exprimé de manière transitoire dans le cortex préfrontal chez l’homme et des observations morphologiques faites dans l’équipe montrent un marquage des axones corticaux frontaux dans des cerveaux d’embryons humains de 11 semaines. Il est donc probable que des phénomènes analogues existent chez l’homme mais une echelle temporelle différente du développement.

Références

Soiza-Reilly M., Meye  FJ. ,Olusakin O , Telley L, Petit E, Chen X, Mameli M, Jabaudon D, Sze J-Y, Gaspar P. SSRIs target prefrontal-raphe circuits during development to modulate synaptic connectivity and emotional behavior ; Mol Psychiatry. 2019 Jan 10. doi: 10.1038/s41380-019-0349-9.

Contact chercheur

Patricia Gaspar

Institut du Fer à Moulin, Paris, France