Divers

Des puces pour modéliser et mieux comprendre la maladie de Huntington.

En combinant l’utilisation de neurones issus de souris modèles de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d’origine génétique, et la technologie microfluidique, l’équipe de Frédéric Saudou, Directeur de Grenoble Institut des Neurosciences (GIN – Inserm/UGA) et responsable de l’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence », en collaboration avec Benoit Charlot, de l’Institut d’électronique des systèmes (CNRS/Université de Montpellier), a reconstitué sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette étude qui a permis d’identifier un nouveau mécanisme pathogénique, a été publiée dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.

 

La maladie de Huntington (MH) est une affection d’origine génétique qui concerne plus de 18000 personnes en France. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés. La MH est causée par la présence d’une répétition anormale de l’acide aminé glutamine dans la protéine huntingtine. Plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt. Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau, le cortex et le striatum. Ces deux régions expriment la protéine mutante et dégénèrent dans la maladie de Huntington mais les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal compris. Jusqu’à présent, il était très difficile d’étudier les altérations du circuit avec une résolution subcellulaire.

 

Grace à l’approche microfluidique qui consiste à fabriquer dans un matériau biocompatible et transparent des chambres de culture et des canaux à l’échelle des cellules, les chercheurs ont pu contrôler la pousse et l’orientation des axones dans des canaux micrométriques pouvant atteindre jusqu’à 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette étude montre le rôle fondamental du cortex dans la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, grâce au système microfluidique, les chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés afin de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa. L’équipe a ainsi montré que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains. À l’inverse, des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.

 

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction de ces deux régions du cerveau et identifie le cortex comme une cible d’importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum. Enfin, ce modèle représente également une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique.

 

Référence : Virlogeux A, Moutaux E, Christaller W, Genoux A, Bruyère J, Fino E, Charlot B, Cazorla M, Saudou F. Reconstituting Corticostriatal Network On-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington’s Disease. Cell Reports. 2018 Jan 2;22(1):110-122. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.013.

 

Contact chercheur – Frédéric Saudou, Professeur CHU Université Grenoble Alpes / frederic.saudou@inserm.fr

 

 

de Contributeur 23.05.2018 à 08h47

Identification des neurones générant la paralysie corporelle pendant le sommeil paradoxal: une cible précoce dans la maladie de Parkinson ?

C’est à Lyon à la fin des années 1950 que le Professeur M. Jouvet, décédé en octobre 2017, a découvert une phase particulière du sommeil physiologique des mammifères caractérisée par une activité corticale très similaire à celle de l’éveil paradoxalement associée à une immobilité corporelle résultant d’une atonie de la musculature posturale. Ce sommeil dit « paradoxal » (SP) s’avère être le siège privilégier de l’activité onirique et mais aussi de processus complexes sous-jacents de l’apprentissage, la mémoire et l’humeur. Après plusieurs décennies de débats au sein de la communauté scientifique internationale, notre équipe du Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (CRNL) vient de compléter le décryptage des circuits neuronaux responsables de cette paralysie propre au SP, ouvrant de fait des champs d’investigation pour comprendre le SP physiologique et ses pathologies.

Après avoir décrit les neurones glutamate du tegmentum pontique générateurs du phénomène (Valencia Garcia et coll., Brain 2017), nous avons cette fois-ci identifié l’ultime maillon du réseau neuronal mis en jeu pendant le SP. Par une combinaison de techniques neuroanatomiques chez le rat, nous avons d’abord démontré que les neurones inhibiteurs actifs pendant le SP et afférents aux motoneurones somatiques (crâniens et spinaux) sont exclusivement localisés dans la formation réticulée ventromédiane (vmM) du bulbe rachidien, et non comme généralement admis jusqu’à maintenant dans la moelle épinière. Pour caractériser leur implication fonctionnelle supposée dans l’expression du SP, nous avons obtenu leur inactivation génétique (knockout) par l’infusion locale de vecteurs viraux (AAVs) véhiculant un short-hairpin ARN dirigé contre les ARNs du transporteur vésiculaire du GABA/glycine (vGAT-shRNA), bloquant ainsi définitivement et en quelques jours seulement la production de ce transporteur dans les neurones GABA/glycine visés. Bien qu’encore fonctionnels dans le vmM, ces neurones deviennent incapables de sécréter leurs neurotransmetteurs dans l’espace synaptique et donc d’inhiber leurs cibles post-synaptiques (i.e. les motoneurones), comme déconnectés des réseaux neuronaux auxquels ils appartiennent. Bien que profondément endormis, les paupières fermées et isolés de l’environnement, les rats ainsi traités dans la vmM ne sont plus paralysés pendant le SP (perte définitive de l’atonie musculaire) et exécutent des mouvements anormaux brusques, violents, incontrôlés, parfois coordonnés (reptation, prise alimentaire, etc), reflétant probablement l’expression de leurs rêves.

Ces données expérimentales chez le rat soutiennent le rôle prépondérant des neurones inhibiteurs de la vmM dans l’expression physiologique de l’atonie musculaire du SP. Par ailleurs, elles récapitulent finement le tableau symptomatique rapporté pendant le SP chez des patients souffrants de REM sleep Behavior Disorder (RBD), une parasomnie se manifestant dès la cinquantaine. Initialement considéré comme idiopathique, des études longitudinales récentes ont établi que le RBD est en fait sous-jacent d’une attaque synucléinopathique au sein du tronc cérébral et qu’il est un excellent marqueur prodromique à dix ans d’autres synucléinopathies, principalement la maladie de Parkinson. Ce modèle préclinique de RBD validé par notre étude constitue une base expérimentale pour aborder maintenant les mécanismes physio-pathologiques dépendants de l’a-synucléine, ciblant le réseau de l’atonie musculaire propre au SP et potentiellement recrutés lors de la conversion du RBD en maladie de Parkinson. Enfin, ce modèle, accédant directement à l’expression de l’activité onirique des rats pendant leur sommeil, permettra d’aborder la question passionnante de l’origine centrale des rêves et d’éclaircir les fonctions physiologique, cognitive et/ou psychologique du SP.

 

Référence

Valencia Garcia S, Brischoux F, Clément O, Libourel PA, Arthaud S, Lazarus M, Luppi PH, Fort P. Ventromedial medulla inhibitory neuron inactivation induces REM sleep without atonia and REM sleep Behavior Disorder. Nature Communications. 2018 Feb 5; 9(1):504. doi: 10.1038/s41467-017-02761-0. PMID: 29402935

 

Contact chercheur: Dr Patrice Fort

Equipe SLEEP –  Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (CRNL)

CNRS UMR5292 – Université Claude Bernard Lyon1 – INSERM U1028

7-11 rue Guillaume Paradin

69372 Lyon, cedex 08, France

patrice.fort@univ-lyon1.fr

+ (33) 4 78 77 10 41 – Fax : + (33) 4 78 77 10 22

 

In the late 1950s, Professor M. Jouvet, who passed away in October 2017, discovered a particular phase of the mammalian sleep characterized by a cortical activity similar to that of awakening, paradoxically associated with body immobility due to a generalized muscle atonia of postural musculature. This so-called « Paradoxical Sleep » (PS) is concomitant to dreaming activity and other complex neurobiological processes underlying learning, memory and mood regulation. After several decades of debates, our team from the Lyon Neuroscience Research Center (CRNL) just completed the decoding of neuronal circuits responsible for the PS-specific paralysis, opening up new research fields to understand PS regulation and its pathologies.

After the recent description of the brainstem glutamate neurons generating the phenomenon (Valencia Garcia et al., Brain 2017), we here identified the ultimate inhibitory link recruited during PS. By a combination of neuroanatomical techniques in the rat, we first demonstrated that inhibitory neurons activated during PS and sending monosynaptic inputs to the somatic (cranial and spinal) motoneurons are located in the ventromedial part of the medullary reticular formation (vmM), and not within the spinal cord as generally assumed. To characterize their functional involvement in PS expression, we performed their genetic inactivation (knockout) by local infusion of viral vectors (AAVs) carrying short-hairpin mRNAs complementary to mRNAs encoding for the GABA/glycine vesicular transporter (vGAT), thus rapidly blocking the production of this protein in targeted medullary neurons. Still present and functional, the vmM GABA/glycine neurons became unable to release their neurotransmitters and therefore to inhibit their postsynaptic targets (i.e. motoneurons), as they were disconnected from the neuronal networks to which they belong. Although deeply asleep, with closed eyelids and isolated from environment, rats treated with vGAT-shRNA in vmM were no longer paralyzed (permanent loss of muscle atonia) during PS and executed abnormal, violent and uncontrolled movements, likely revealing some dream enactments.

These experimental data in rats support clearly the preponderant role of vmM inhibitory neurons in the physiological expression of muscle atonia during PS. In addition, they closely recapitulate the motor symptoms reported during PS in patients suffering REM sleep Behavior Disorder (RBD), a parasomnia that may occur at the age of 50. Firstly considered as an idiopathic pathology, recent longitudinal studies established that RBD is actually due to the development of a brainstem synucleinopathy and is considered to date as the best prodromal marker (» 10 years) of other synucleinopathies, as Parkinson’s disease. In that context, this preclinical RBD model may represent a basis for further experiments aimed at deciphering the physio-pathological mechanisms which are dependent of α-synuclein and which evolve over years within the brainstem for the RBD conversion to Parkinson’s disease. This model will also be of particular interest for addressing intriguing questions regarding the origin of dreams and the physiological, cognitive or psychological functions of PS.

de Contributeur 04.05.2018 à 08h48

Brain Research in Europe: Shaping FP9 and Delivering Innovation to the Benefit of Patients

On the 23rd-24th April, the European Brain Council will hold a two-day event at the University Foundation in Brussels. The two days will include three separate but complementary sessions on “FP9 and Missions”, “The Value of Innovation”, and “Brain Research: Shifting Gears and Going Global”.

Investments into research and innovation have delivered unprecedented results for patients across Europe. Publicly and privately funded innovation schemes in the EU empowered researchers to accelerate scientific discovery, increase the understanding of non-communicable diseases and improve healthcare services. Yet despite the progress that was achieved in recent decades, there is currently no effective treatment to cure a wide range of mental and neurological conditions. What is more, the complexity of many brain disorders hinders researchers in their efforts to develop innovative healthcare interventions.

In 2018, the European Commission is expected to submit proposals for a mission-oriented and impact-focused 9th Framework Programme. In view of the preparations for the forthcoming EU research scheme, the European Brain Council (EBC) aims to bring attention to issues that affect therapeutic innovation and facilitate an exchange of views on how the post-2020 Framework Programme can make a real difference for patients living with brain disorders.

The event will allow leading healthcare stakeholders and policymakers to address key questions in the domain of research, such as: how can the 9th Framework Programme accelerate brain research across Europe? What measures can be taken in order to stimulate the development of new central nervous system drugs for treating brain disorders? What can be done to address the concerns of patients?

23 April 2018, 14:30-18:00
FP9 & Missions

24 April 2018, 10:00-14:00
The Value of Innovation

14:00-17:00
European Brain Research: Shifting Gears and Going Global

Please confirm your attendance by filling in the online registration form.

Additional information can be found on the EBC website.

de Clémence Fouquet 13.04.2018 à 03h38

Les nouveaux neurones de l’addiction !

La consommation de substances psychoactives, en particulier la nicotine et la cocaïne, a des conséquences néfastes sur les fonctions cérébrales. Depuis longtemps, nous suspections que les effets de ces drogues étaient intimement liés à des altérations intervenant dans l’hippocampe adulte, une région qui présente la particularité de produire des nouveaux neurones (néo-neurones) tout au long de la vie des mammifères, l’homme inclus. Ainsi, nous avons montré que l’auto-administration de drogues diminue la production et la survie des nouveaux neurones hippocampiques de rats. Puis, nous avons émis l’hypothèse qu’une faible production de nouveaux neurones rendrait les animaux vulnérables à la pharmacodépendance (Abrous et al., 2005). Cette hypothèse reposait sur l’observation que des animaux spontanément vulnérables à l’addiction, ou des animaux devenus vulnérables après stress précoces, sont caractérisés par une faible production de nouveaux neurones. Pour tester notre hypothèse, un modèle transgénique a été développé afin de tuer les cellules en prolifération par surexpression de la protéine pro-apoptotique Bax dans les précurseurs neuronaux exprimant la protéine Nestine. Grâce à ce modèle transgénique inductible original, nous avons montré qu’une souris saine pouvait être transformée en une souris « addict ». Dans cette étude, les souris ont été entraînées à s’auto-administrer la cocaïne et nous avons montré que les souris dont la production de nouveaux neurones a été réduite par transgénèse sont plus motivées à s’auto-administrer la drogue. De plus, au cours du sevrage, elles rechutent quand elles sont re-exposées à l’environnement dans lequel elles s’étaient auto-administrées de la drogue. Ces travaux démontrent l’importance de la néo-neurogénèse hippocampique dans l’addiction et ouvrent de nouvelles perspectives sur la compréhension de la vulnérabilité à la pharmacodépendance.

Référence :
Depleting adult dentate gyrus neurogenesis increases cocaine-seeking behavior.
Deroche-Gamonet V, Revest JM, Fiancette JF, Balado E, Koehl M, Grosjean N, Abrous DN, Piazza PV.
Mol Psychiatry. 2018 Mar 5. doi: 10.1038/s41380-018-0038-0. [Epub ahead of print]

Contact chercheur:

Dr Nora Abrous
« Neurogenesis & Pathophysiology »
Neurocentre Magendie – Inserm 1215 et Université de Bordeaux
146 rue Léo-Saignat
33077 Bordeaux cedex
Tel. : +33 5 57 57 36 86

 

For many years, it was believed that the adult mammalian brain was composed of a fixed number of neurons that no longer divide after the end of development. However, the dentate gyrus (DG) of the hippocampus presents the unique peculiarity to produce new neurons throughout the lifespan of individuals. These adult-born dentate granule neurons (Adu-DGNs) are integrated into the hippocampal circuitry that they tightly control. They are required for learning and memory and have been proposed to be involved in drug addiction considered as a maladaptive learning. A number of studies support this hypothesis: 1) self-administration (SA) of drugs of abuse, such as nicotine or cocaine, decreases adult neurogenesis, 2) a decrease in adult neurogenesis spontaneously found in some individuals or induced by early life stress in others is associated with a higher vulnerability to drugs . Despite this compelling correlative evidence, the causal relationship between neurogenesis and vulnerability to drugs was still lacking.

To assess the role of Adu-DGNs in cocaine self-administration we developed an inducible transgenic mouse model in which the death of neural precursors can be selectively induced by over-expressing the pro-apoptotic Bax protein following doxycycline (Dox) treatment . The impact of depleting Adu-DGNs was evaluated during various phases of SA behavior: acquisition, retention and relapse in a cue-induced reinstatement (Cue R) test. Our results show that transgenic mice with decreased Adu-DGNs exhibit increased motivation to self-administer cocaine and a higher seeking response to cocaine-related cues. These results identify adult hippocampal neurogenesis as a key factor in vulnerability to cocaine addiction and suggest that targeting Adu-DGNs might constitute a novel strategy for curing or preventing drug addiction.

 

de Contributeur 23.03.2018 à 09h38

Réunion Francophone sur la Maladie d’Alzheimer et Syndromes Apparentés

APPEL A COMMUNICATION

Chers collègues,

Nous nous permettons de vous rappelez que la prochaine Réunion Francophone sur la Maladie d’Alzheimer et Syndromes Apparentés se tiendra du 11 au 14 juin prochain à Lille.

Vous êtes cordialement invités à soumettre vos travaux pour des présentations orales ou poster pour le 26 mars au plus tard.

Vous pouvez déposer votre résumé à abstract@rfmasa2018-lille.fr

Au programme de cette édition 2018, nous vous proposons les thématiques suivantes.

Le rôle essentiel des patients et des aidants dans la recherche (en partenariat avec les associations de familles et de patients) ;
Les spécificités des patients jeunes de la maladie d’Alzheimer ;
Les stratégies innovantes pour une approche transdisciplinaire de la maladie d’Alzheimer (en association avec le Labex DISTALZ) ;
Les facteurs de risque vasculaires ou métaboliques et les troubles cognitifs (en association avec le FHU VasCog) ;
La stratification et nosographie en recherche clinique et thérapeutique ;
Le « Big Data » et les nouvelles technologies ;
L’actualité en recherche fondamentale ;
Le diagnostic précoce au travers de cas clinico-pathologiques.
Une table ronde sur l’évolution du champ d’action des Centres Mémoire et Centres Mémoire de Ressources et de Recherche, un débat/controverse sur le lien entre diabète et maladie d’Alzheimer et une demi-journée de formation continue sur les démences fronto-temporales validant le parcours de Développement Professionnel Continu sont également proposés. Une large place sera laissée aux communications libres orales et affichées.

Nous vous serions reconnaissants de bien voir transmettre cette information autour de vous,

Au plaisir de vous recevoir à Lille !

Le comité d’organisation de la RFMASA 2018

Contact

Site

de Clémence Fouquet 19.03.2018 à 03h40

Appel à bénévoles « Jardins ouverts » / FRC

La FRC organise une opération « Jardins ouverts » du samedi 5 mai au mardi 8 mai 2018 : une centaine de jardins ouvrent leurs portes au profit du Neurodon. Pour chaque entrée, 2€ sont reversés à la recherche sur le cerveau.

La FRC est à la recherche d’étudiants/chercheurs en neurosciences désireux de partager leurs connaissances, d’informer et de communiquer avec les visiteurs sur les neurosciences. Ce sera l’occasion pour eux de parler de leurs travaux, des neurosciences en général, d’expliquer l’importance de financer la recherche, mais également de répondre aux questions que les visiteurs peuvent se poser sur la recherche ou sur certaines maladies du cerveau.

Affiche et liste des jardins participant souhaitant accueillir des scientifiques pour cette opération.

Plus d’informations sur cette opération.

 

de Clémence Fouquet 16.03.2018 à 07h55

FENS-KAVLI NETWORK OF EXCELLENCE CALL FOR APPLICATIONS – 2018

The FENS-Kavli Network of Excellence is a prestigious network of 30 outstanding young
European neuroscientists who represent the most talented researchers among their peers.
In collaboration with the Kavli Foundation, the Federation of European Neuroscience Societies
(FENS) established in 2014 a high-level, multidisciplinary network of excellent early to midcareer
European neuroscientists. The FENS-Kavli Network of Excellence (FKNE) is selforganised
and aims to improve Neuroscience in Europe and beyond through scientific exchange,
providing opportunities for young scientists, and facilitating dialogue between scientists, policymakers,
and society.
Check here to find out more about the current FENS-Kavli Scholars and some of FKNE’s
scientific, outreach, and policy activities.

We are aiming for:
•Neuroscientists at early and mid-career stages with successful and independent research
lines – as evidenced by outstanding publications as main authors – who have won
prestigious personal prizes, fellowships, or grants (e.g. ERC grants or comparable
national grants) and lead their own group;
•Neuroscientists who typically completed their PhD work 4-12 years ago (though there is
no strict timing rule);
•Neuroscientists with strong leadership and communication skills who are motivated to
actively participate in Network activities;
•To allow optimal group dynamics, a good spread over disciplines, geography and gender
will be strived for.
The FENS-Kavli Scholars:
•will be selected based on the above criteria;
•will actively serve two terms, each of 2 years’ duration (i.e.: 2018-2022).
Selection of 15 new FENS-Kavli Scholars will take place in 2018.
Application Procedure:
•Only candidates who have independent PI positions in a FENS member country are
eligible;
•Candidates are encouraged to apply directly;
•Additionally, each FENS member society may nominate up to two candidates. These do
not have to be members of the nominating society. Gender balance is encouraged;
•In all cases, the application should be supported by two letters from internationally
renowned neuroscientists;
•All applications and nominations should be submitted via the online application form.

http://www.fenskavlinetwork.org/
Candidates should be available for maximum 20-minute Skype interview on 5 July 2018.
Applicants will be informed about the outcome of the selection procedure just before the FENS
Forum 2018 (Berlin, 7-11 July). The newly selected FENS-Kavli Scholars are kindly invited to
attend the business meeting of the FENS-Kavli Network of Excellence taking place at the FENS
Forum 2018, on 9 July, from 11:15 am to 12:30.

Apply/Nominate now
Deadline for applications: May 10th (23.00 o’clock, Brussels time).

Selection Committee:
In 2018, the Selection Committee consists of:
•Megan Carey (Chair) FKNE Chair
•Gaia Novarino FKNE Vice-Chair
•Carmen Sandi FENS President-Elect
•Thomas Mrsic-Flogel FENS Forum 2018 Program Committee Chair
•Panayiota Poirazi Former FKNE Chair
•Filippo Del Bene FKNE Scholar
•Patrik Verstreken FKNE Scholar
•Tim Vogels FKNE Scholar

de Clémence Fouquet 15.03.2018 à 11h17

Un même poisson à quelques neurones hypocrétinergiques près

L’un est coloré et vit dans les rivières d’Amérique latine, l’autre est aveugle, dépigmenté et habite dans l’obscurité des grottes mexicaines, pourtant ce sont les mêmes poissons : Astyanax mexicanus. Des chercheurs de l’Institut des neurosciences Paris-Saclay (CNRS/Université Paris-Sud) ont recherché les mécanismes embryonnaires à l’origine de leurs différences morphologiques et comportementales.

Comment les spécimens cavernicoles ont-ils évolué afin de survivre dans un tel environnement ?

L’évolution du développement cérébral et ses conséquences comportementales est un sujet majeur pour comprendre comment les vertébrés colonisent les environnements nouveaux. Astyanax mexicanus est un modèle de choix pour aborder cette question.

Ce poisson présente deux morphotypes: une forme d’habitat de surface qui habite les rivières de l’Amérique Centrale et du Sud, et une forme cavernicole composée de plusieurs populations vivant dans l’obscurité totale et permanente des grottes mexicaines.

Les poissons cavernicoles ont évolué vers des traits régressifs – les plus spectaculaires étant la perte des yeux et de la pigmentation – mais ils ont aussi développé plusieurs traits constructifs tels qu’une mâchoire plus large, plus de papilles gustatives, ou des épithéliums olfactifs plus importants, et aussi de nombreux changement comportementaux. Parmi les plus frappants : les morphes cavernicoles dorment très peu et nagent en permanence.

Les chercheurs de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay (CNRS/Université Paris-Sud) ont observé qu’un nombre différent de certains neurones se développait dans l’hypothalamus chez les embryons des deux spécimens. Cette variation naturelle dans le développement cérébral impacte non seulement la morphologie des poissons cavernicoles mais aussi leur comportement.

En intervenant sur le développement neuronal des larves du poisson cavernicole, les chercheurs sont parvenus à leur faire mimer le comportement du poisson de surface. Ce travail révèle donc de nouvelles variations sous-jacentes à l’évolution et à l’adaptation des poissons cavernicoles à leur environnement extrême. Ces variations en nombres de neurones trouvent leur origine dans des processus embryonnaires très précoces, qui se produisent pendant les dix premières heures après la fécondation, lorsque l’embryon n’est encore qu’une « boule de cellules ».

 

Références :

Developmental evolution of the forebrain in cavefish, from natural variations in neuropeptides to behavior, Alexandre Alié, Lucie Devos, Jorge Torres-Paz, Lise Prunier, Fanny Boulet, Maryline Blin, Yannick Elipot et Sylvie Rétaux, eLife, 6 février 2018. doi.org/10.7554/eLife.32808

Contact chercheur:

Sylvie Rétaux

Institut des Neurosciences Paris-Saclay

Développement & Évolution du cerveau antérieur

retaux@inaf.cnrs-gif.fr

 

The same fish but a few more Hypocretin neurons

New insight into the development and function of Mexican cavefish brains reveals how the animals adapted their behaviour to cope with extreme environments.

There are two forms of A. mexicanus: surface-dwelling fish that inhabit rivers in south and Central America, and fish that live in the total and permanent darkness of Mexican caves. The cavefish display striking differences from their river-dwelling counterparts, including the loss of sleep that makes them a potential model to study human sleep disorders such as insomnia.

In a study published in eLife, researchers from the French National Center for Scientific Research (CNRS) and Université Paris-Saclay demonstrate how the developmental evolution of the brain in cave-dwelling Astyanax mexicanus (A. mexicanus) underlies the evolution of its survival behaviors. A second study from the US, published at the same time in eLife, suggests higher levels of hypocretin (HCRT) in the cavefish brain – a chemical compound associated with human narcolepsy – accounts for the loss of sleep in these animals.

“A. mexicanus cave-dwellers have developed this and other beneficial behaviors that allow them to live in adverse environments,” says senior author Sylvie Rétaux, Group Leader at CNRS, Paris-Saclay Institute of Neuroscience. “This makes them a prime model to study the evolution of brain development and its behavioral consequences, providing greater understanding of how vertebrates colonize more unusual locations.”

In their study, Rétaux and her team compared the development and natural variations of anatomy in the brains of both surface and cave-dwelling A. mexicanus embryos and larvae, highlighting specific differences in the numbers of neurons between the two forms. “We discovered a higher number of HCRT cells developing in the brains of cave-dwelling fish compared to surface-dwellers,” explains postdoctoral researcher Alexandre Alié. “By manipulating the numbers of HCRT neurons, we were able to link these to increased activity levels in the animals.” Jorge Torres-Paz, also a postdoctoral researcher at CNRS, adds: “Interestingly, we found that the variation in HCRT neuron numbers stems from very early embryonic events, which occur as early as within the first 10 hours after fertilization, when the embryo is still like a ball of cells. This suggests the mechanisms that lead to the loss of eyes could be shared in part with those that control developmental evolution of brain and behaviour, including sleep.”

These findings show that developmental evolution of the cavefish brain drives evolution in the animals’ behavior. More generally, they also support a role for HCRT in relation to sleep in other animals, providing a new system for investigating sleep differences throughout the entire animal kingdom.

de Contributeur 12.03.2018 à 09h37

Lois de Bioéthique et Neurosciences

La Société des Neurosciences a été invitée à une audition dans le cadre des Etats généraux de la Bioéthique, organisés par le Comité Consultatif National d’Ethique dans une phase de consultation préalable à la révision de la loi de bioéthique prévue fin 2018.

Parmi les nombreux questionnements éthiques soulevés par les progrès scientifiques et technologiques dans le domaine des Neurosciences, la contribution élaborée par le Bureau de la Société des Neurosciences a porté notamment sur le développement des approches permettant d’interfacer le cerveau et la machine.

Lire la contribution

En savoir plus…

de Clémence Fouquet 28.02.2018 à 03h17

L’activation par la lumière de récepteurs endogènes dans l’amygdale soulage les symptômes associés à une douleur chronique inflammatoire

Devant la difficulté de traiter les douleurs chroniques, nous nous sommes interrogés sur les mécanismes centraux capables de moduler la douleur physique et les désordres affectifs et cognitifs qui l’accompagnent. Au cours de notre étude, nous avons identifié un nouveau système de neuromodulation associé au récepteur métabotropique du glutamate mGlu4 dans l’amygdale, une région particulière du cerveau impliquée dans la gestion de la douleur et des émotions. Avec nos collaborateurs, nous avons ensuite développé et utilisé l’optogluram, un ligand de petite taille, diffusible, dont la fonction est contrôlée par la lumière. Ce nouveau ligand permet donc de prendre le contrôle de façon extrêmement précise et rapide des récepteurs natifs dans le cerveau d’un animal vigile et libre de ses mouvements. Grâce à la lumière, nous avons démontré la capacité du système de neuromodulation et des circuits neuronaux associés à mGlu4 dans l’amygdale à réguler rapidement et réversiblement les différents symptômes émotionnels (tel que l’anxiété) et sensoriels (hypersensibilité à la douleur) associés à la douleur persistante d’origine inflammatoire chez la souris. Ces résultats sont porteurs d’espoir du point de vue thérapeutique car ils révèlent que le cerveau conserve sa capacité à contrer les conséquences de la douleur chronique et identifie une cible capable d’agir contre elle. En outre, il s’agit de la première application de la photopharmacologie à un modèle animal préclinique pour révéler la fonction de mécanisme de régulation endogène.

Ce travail est le fruit d’une collaboration entre notre équipe à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier avec les équipes de Chimie Médicinale du Dr. Amadeu Llebaria à Barcelone et du Dr. Francine Acher à Paris, de l’équipe de Neuroanatomie du Professeur Francesco Ferragutti à Innsbruck et de l’équipe de Neurophysiologie du Dr. Ingrid Ehrlisch à Tübingen.

 

Faced with the difficulty of treating chronic pain, we questioned the central mechanisms able to modulate the physical, affective and cognitive symptoms associated with it. In this study, we identify a new neuromodulatory system associated with the metabotropic glutamate receptors mGlu4 within the amygdala, a key brain region linking pain sensation with negative emotions. With our collaborators, we developed optogluram, a small, diffusible ligand whose function is switchable by light. This new ligand allows to rapidly and precisely photocontrol native receptors in the brain of freely moving mice. Using light, we demonstrate the capacity of mGlu4 receptors, and of the neurons expressing them, to rapidly and reversibly abolish sensory and affective symptoms of persistent pain such as hypersensitivity to pain, anxiety- and depression-related behaviors, and fear extinction impairment. These results are promising because they reveal that the brain conserves its capacity to counteract chronic pain consequences and identify a target against it. Moreover, it describes the first application of photopharmacology in a preclinical animal model to reveal the function of endogenous regulatory mechanisms.

This work is a collaboration between our team at the Institut de Génomique Fonctionnelle in Montpellier and the medicinal chemistry teams of Dr. Francine Acher in Paris and Amadeu Llebaria in Barcelona, the team of neuroanatomy of Prof. Francesco Ferragutti in Innsbruck and the team of neurophysiology of Prof. Ingrid Ehrlisch in Tübingen.

 

Références :

Zussy C, Gomez-Santacana X, Rovira X, De Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C (2018) Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4. Mol Psychiatry 23: 509-520

Zussy C, Gomez-Santacana X, Rovira X, De Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C (2018) Optical activation of endogenous metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) in the amygdala dynamically regulates symptoms associated with persistent inflammatory pain. Mol Psychiatry 23: 489

 

Contact chercheur:

Cyril Goudet

INSERM U1191 – CNRS UMR 5203 – Institut de Génomique Fonctionnelle, Université de Montpellier
Montpellier

 

de Contributeur 11h57