La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui débute le plus souvent à l’âge adulte et entraîne la mort après 10 à 15 ans d’évolution. C’est une maladie qui affecte de façon primaire le striatum, une structure cérébrale impliquée dans le contrôle des mouvements volontaires, mais aussi dans certaines fonctions cognitives/psychiatriques, notamment la mémoire des habitudes (par exemple faire du vélo, conduire…), la flexibilité comportementale, la motivation…. Dans la MH, les symptômes cognitifs, qui précèdent généralement les atteintes motrices d’une dizaine d’années, ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Pour autant, la prise en charge médicale de ces symptômes se limite aux thérapies cognitives et/ou comportementales. Le développement de traitements plus ciblés est entravé par la méconnaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les altérations cognitives spécifiques de la MH. Cette étude effectuée à l’aide de souris modèles et de techniques « omics », permettant d’interroger l’état de la chromatine à l’échelle du génome, montre que le déficit de mémoire des habitudes, typique d’un dysfonctionnement du striatum, est associé à une diminution des régulations épigénétiques et géniques impliquées dans la formation, la consolidation et le rappel de cette mémoire. Ainsi, chez les animaux témoins, le processus mnésique s’accompagne d’un remodelage important de l’organisation spatiale de la chromatine, d’une augmentation du degré d’acétylation des histones au niveau de gènes responsables de la plasticité cérébrale, et de leur activation transcriptionnelle. Ces régulations, qui impliquent à la fois les neurones et les cellules gliales, sont fortement atténuées chez les souris modèles de la MH. L’étude permet enfin d’identifier des mécanismes et cibles nouvelles, notamment l’acétylation de la lysine 9 de l’histone H3 et la voie de signalisation TGF beta, qui pourraient être un point de départ au développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

Référence :

Altered activity-regulated H3K9 acetylation at TGF-beta signaling genes during egocentric memory in Huntington’s disease. Alcalá-Vida R, Lotz C, Brulé B, Seguin J, Decraene C, Awada A, Bombardier A, Cosquer B, Pereira de Vasconcelos A, Brouillet E, Cassel JC, Boutillier AL, Merienne K. Prog Neurobiol. 2022 Dec;219:102363.

Légende de l’illustration :

Chez les souris témoins, la formation, la consolidation et le rappel d’une mémoire procédurale (ou mémoire des habitudes, ici apprendre au travers d’essais répétés une séquence motrice définie pour trouver une plate-forme invisible, localisée dans le bras cible) entraîne des réponses épigénétiques dans les neurones et les cellules non neuronales (e.g. les oligodendrocytes) du striatum. Ces réponses, qui mettent en jeu l’acétylation des histones, sont associées à l’activation de gènes associés aux voies de signalisation du BDNF et du TGF beta, qui sont deux voies majeures de la plasticité cellulaire. Chez les souris Huntington, le déficit de mémoire procédurale s’accompagne d’une altération de ces réponses épigénétiques essentielles à la plasticité cérébrale. Copyright : Karine Merienne et Rafael Alcala Vida ; Crée avec Biorender

Contact :

Karine Merienne, Directrice de recherche CNRS

karine.merienne@unistra.fr

Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA), Université de Strasbourg, Strasbourg 67000, France
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, UMR 7364), Strasbourg 67000, France

English summary:

Huntington’s disease (HD) is a genetic neurodegenerative disease, usually characterized by an adult onset, and leading to death within 10 to 15 years. The disease primarily affects the striatum, a brain structure implicated in the control of voluntary movements, and also in cognitive/psychiatric functions, including memory of habits (e.g. biking, driving…), cognitive flexibility, motivation…In HD, cognitive symptoms, which generally precede by 10 years motor alterations, have dramatic impact on patients’ quality of life. Medical care of those symptoms only relies on cognitive/behavioral therapies. The molecular and cellular mechanisms underlying cognitive symptoms in HD remain elusive, which limits the development of specific treatments targeting those symptoms. This study, using “omics” approaches to interrogate the chromatin status at genome-wide level, shows that the deficit in habit memory in HD mouse model associates with reduction of epigenetic gene regulations implicated in the formation, consolidation and recall of this memory. In control animals, memory processing is accompanied by major remodeling of spatial organization of the chromatin, increased histone acetylation at genes driving brain plasticity, together with their transcriptional activation. Those regulations, which implicate both neurons and glial cells, are strongly reduced in HD mice. The study also points to new mechanisms and targets, particularly acetylation of histone H3 lysine 9 and TGF beta signaling pathway, which might offer innovative leads to improve HD.

La maladie de Huntington (MH) est due à la mutation du gène huntingtine, un gène qui s’exprime dès les premiers stades du développement embryonnaire bien que la pathologie se manifeste généralement à l’âge adulte des décennies plus tard. Nos travaux récents décrivent des anomalies transitoires du développement du cerveau dont la correction par une approche pharmaceutique empêche la pathologie à l’âge adulte.

La MH est une maladie neurologique accompagnée de symptômes psychiatriques, cognitifs et moteurs. Bien que dans la plupart des cas la maladie se manifeste à l’âge adulte, la huntingtine mutante (mHTT) altère la division des cellules progénitrices corticales, la migration neuronale et la croissance axonale des projections cortico-corticales, tous ces processus étant connus pour dépendre de l’activité des neurones. Des études sur des modèles animaux suggèrent que ce type de défauts précoces pourraient avoir un rapport avec la pathologie qui apparait à l’âge adulte : l’expression de la mHTT ou la déplétion de la HTT chez la souris uniquement pendant le développement est suffisante pour produire certains traits caractéristiques de la MH. Cela suggère qu’il existe une fenêtre de développement dans laquelle la perturbation de la physiologie cérébrale normale pourrait conduire à la pathologie de la MH. Dans ce travail, nous avons montré que la physiologie des circuits neuronaux est altérée chez les souriceaux MH. Au cours de la première semaine postnatale, les souris MH ont moins d’activité synaptique excitatrice dans les couches 2/3 du cortex que les souris de type sauvage, expriment moins de GluA1 (une sous-unité du récepteur AMPA) et présentent des déficits sensorimoteurs. Le circuit se normalise de lui-même au cours de la deuxième semaine postnatale, mais les souris adultes développent néanmoins les signes comportementaux et pathologiques de la MH. Si on interfère avec les déficits transitoires par stimulation pharmacologique de la transmission glutamatergique au cours de la première semaine postnatale, les comportement moteurs et cognitifs et la morphologie dendritique sont semblables chez les souris adultes MH traitées et les contrôles. Notre étude établit donc un lien entre le développement anormal du cerveau et la MH à l’âge adulte et montre qu’il existe une fenêtre critique précoce du développement postnatal qui pourrait représenter un intérêt pour envisager de futures thérapies.

Référence :

Treating early postnatal circuit defect delays Huntington disease onset and pathology in mice. Braz BY, Wennagel D, Ratié L, De Souza DAR, Deloulme JC, Barbier EB, Buisson A, Lanté F, Humbert S. Science, 2022 377:eabq5011.

Légende de l’illustration :

Neurone pyramidal marqué en rouge et exprimant la GFP (cyan) dans la couche 2/3 du cortex de souris
Crédit photo : Barbara Yael Braz et Sandrine Humbert
(Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U1216, Université Grenoble Alpes)

Contact :

Sandrine Humbert, Directrice de recherche INSERM

English summary

Huntingtin (HTT), a scaffolding protein essential for intracellular transport, is mutated in Huntington’s disease (HD), a neurological condition with psychiatric, cognitive and motor symptoms. Although in most cases HD has an adult onset, mutant HTT (mHTT) alters cortical progenitor cell division, neural migration and axonal growth of callosal projections, all processes known to be activity dependent. Animal model studies suggest that early defects like these may have something to do with later pathology: expressing mHTT or depleting HTT in mice solely during development is sufficient to produce some hallmark features of HD. This suggests that there is a developmental window in which the disruption of normal brain physiology could eventually lead to HD pathology. We showed here that neural circuit physiology is already altered in newborn HD mice. During the first postnatal week, HD mice have less cortical layer 2/3 excitatory synaptic activity than wild-type mice, express less GluA1 (an AMPA receptor subunit), and show sensorimotor deficits. The circuit self-normalizes in the second postnatal week, but the mice nonetheless develop HD. Pharmacologically enhancing glutamatergic transmission during the neonatal period, however, rescues these deficits, which in turn preserves motor behavior, cognition, and dendritic morphology in the adult mice. Our study establishes a connection between abnormal brain development and adult HD and shows that there is an early critical window of postnatal development that merits attention for future therapies.

Le stress est un moteur essentiel de l’adaptation et la réponse au stress d’un organisme est généralement bénéfique car elle favorise la survie. En cas de danger, le cerveau orchestre la détection et la réponse aux stimuli aversifs environnementaux et guide ainsi la sélection de la stratégie d’adaptation la plus appropriée parmi un répertoire diversifié de comportements défensifs. Ces comportements innés et acquis ont été façonnés par la sélection naturelle et conservés à la fois chez les invertébrés et les vertébrés. Ils comprennent des stratégies passives telles que le « freezing » (ou immobilité) et des réponses actives « fight or flight » (combat ou fuite), et le passage entre ces modes passifs/actifs est essentiel pour la flexibilité comportementale. Le freezing est une réponse universelle à la peur caractérisée par une absence totale de mouvement, à part la respiration, due à une posture corporelle tendue lorsqu’une menace est rencontrée. Le freezing est essentiel dans les processus de gestion du stress, car il correspond à un état d’hypervigilance qui permet de prendre des décisions et, par conséquent, d’élaborer la stratégie comportementale la plus pertinente. Bien que le freezing soit pertinent pour l’étiologie des troubles liés à la peur tels que les troubles de stress post-traumatique, les attaques de panique et les phobies sociales, les circuits neuronaux et les substrats cellulaires sous-jacents sont loin d’être bien compris.

Pour aborder cette question, nous avons combiné des approches par électrophysiologie ex vivo et in vivo couplées à des outils de pharmaco- et optogénétiques complétées par des analyses par microscopie. Nous avons utilisé un modèle préclinique d’exposition à un stimulus aversif et mesurer les réponses immédiates de freezing. Nous avons mis en évidence de nouvelles structures clefs modulant ce comportement de défense. Ces structures cérébrales relient les neurones GABAergiques du tegmentum latéro-dorsal (LDTg) qui projettent vers l’aire tegmentale ventrale (ATV), une structure bien connue pour son rôle dans les réponses liées à la récompense. Au sein de l’ATV, ce sont également les neurones GABAergiques de projection qui transmettent ensuite cette information à l’amygdale cérébrale. L’activation du triumvirat LDTg-ATV-Amygdale par des événements aversifs permet de mieux comprendre les processus cérébraux d’adaptation au stress. Ces résultats remettent notamment en question la vision acceptée de l’axe LDTg-ATV qui a été historiquement lié à la récompense et aux processus de renforcement.

Référence :

A non-canonical GABAergic pathway to the VTA promotes unconditioned freezing

Loïc Broussot 1, 2*, Thomas Contesse 1, 2*, Renan Costa-Campos1, 2, Christelle Glangetas3, Léa Royon 1, 2, Hugo Fofo 1, 2, Thomas Lorivel 2, François Georges 3, Sebastian P. Fernandez 1, 2, 4 and Jacques Barik 1, 2, 4.

1 Université Côte d’Azur, Nice, France.

2 Institut de Pharmacologie Moléculaire & Cellulaire, CNRS UMR7275, Valbonne, France.

3 Université de Bordeaux, CNRS, IMN, UMR 5293, F-33000 Bordeaux, France.

4 Co-last and co-corresponding authors.

Légende de la figure :

Gauche : coupe coronale de cerveau contenant la région du noyau latérodorsal du tegmentum (LDTg) ; les neurones GABAergiques de cette structure sont identifiables grâce à l’expression restreinte de la protéine fluorescente mCherry. Centre : schéma d’un cerveau en 3D de souris permettant de visualiser le circuit neuronal (LDTg->VTA->Amygdale) identifié dans l’étude Broussot et al., mettant en évidence son rôle dans la modulation du comportement de freezing chez l’animal vigile (droite).

Contact :

Jacques Barik

Maitre de Conférences, Université Côte d’Azur

barik@ipmc.cnrs.fr

04 93 95 34 43

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire

CNRS – Univesité Côte d’Azur.

660 route des Lucioles

06560 Sophia Antipolis, Valbonne

English Summary

Stress is a key motor of adaptation The stress response is mostly beneficial as it promotes survival. In the event of danger, the brain orchestrates the detection of and response to aversive environmental stimuli and thus guides the selection of the most appropriate coping strategy from a diverse repertoire of defensive behaviours. These innate and acquired behaviours have been shaped by natural selection and conserved in both invertebrates and vertebrates. They include passive strategies such as freezing and active ‘fight or flight’ responses, and switching between these passive/active modes is essential for behavioural flexibility. Freezing is a universal fear response characterised by a complete absence of movement, apart from breathing, due to tense body posture when a threat is encountered. Freezing is essential in stress management processes, as it corresponds to a state of hypervigilance that allows for decision making and, consequently, the development of the most appropriate behavioural strategy. Although freezing is relevant to the etiology of fear-related disorders such as post-traumatic stress disorder, panic attacks and social phobias, the underlying neural circuitry and cellular substrates are far from being well understood.

To address this issue, we combined ex vivo and in vivo electrophysiology approaches coupled with pharmaco- and optogenetic tools complemented by microscopy analyses. We used a preclinical model of exposure to an aversive stimulus and measured the immediate freezing responses. We identified new key structures modulating this defensive behaviour. These brain structures connect GABAergic neurons in the lateral-dorsal tegmentum (LDTg) that project to the ventral tegmental area (VTA), a structure well known for its role in reward-related responses. Within the VTA, it is also the GABAergic projection neurons that then transmit this information to the amygdala. The activation of the LDTg-ATV-Amygdala triumvirate by aversive events provides a better understanding of the brain’s processes of adaptation to stress. In particular, these results challenge the accepted view of the LDTg-ATV axis, which has historically been linked to reward and reinforcement processes.

La cognition sociale est une fonction importante pour de nombreuses espèces qui est altérée lors de maladies psychiatriques et neurodégénératives. Bien que l’hippocampe et en particulier la région CA2 soient connus pour jouer un rôle clé dans la formation de mémoire sociale, les mécanismes cellulaires impliqués ne sont pas connus.

Dans une étude récente réalisée sur des souris, nous décrivons comment deux plasticités synaptiques de la transmission inhibitrice dans CA2 pourraient être déclenchées afin de coder l’identité d’une nouvelle souris et d’en former une mémoire à long-terme.

Plus précisément, nous montrons comment l’exposition d’une souris à un nouvel individu induit tout d’abord une dépression à long-terme de la transmission inhibitrice des interneurones exprimant la parvalbumine par l’intermédiaire de récepteurs delta-opioïdes. La diminution de la transmission inhibitrice permet ensuite aux neurones principaux de CA2 de générer des potentiels d’actions et d’induire une deuxième dépression à long-terme de la transmission inhibitrice par l’activation des récepteurs cannabinoides de type I (CB1) sur les interneurones exprimant la cholécystokinine. Le blocage des récepteurs CB1 dans la région CA2 empêche complètement la formation de mémoire sociale. Par ailleurs, la plasticité dépendante des récepteurs CB1 est fortement diminuée sur un modèle murin de schizophrénie, qui a aussi un fort déficit de mémoire sociale. Enfin, une manipulation pharmacologique de l’excitabilité des neurones principaux de CA2, qui était connue pour améliorer la mémoire sociale sur ces souris, restaure aussi la plasticité induite par les récepteurs CB1.

Ces résultats montrent l’importance de l’interaction entre deux plasticités inhibitrices dans la formation de mémoire sociale et offrent de nouvelles perspectives de traitement dans des pathologies avec altération de la cognition sociale.

Légende de la figure:

En condition basale, la transmission synaptique entre les neurones pyramidaux CA3 et CA2 est dominée par une importante inhibition de type ‘feed-forward’ empêchant les neurones pyramidaux de CA2 de déclencher des potentiels d’action (PA). Lorsqu’une souris est exposée à une nouvelle souris, une dépression à long terme de la transmission inhibitrice des interneurones exprimant la parvalbumine (PV-IN) est induite par l’activation des récepteurs Delta-opioïdes (DOR-iLTD). Cette désinhibition permet aux PN de CA2 de générer des PA en réponse à l’activation des entrées de CA3. Après une exposition ultérieure à la nouvelle souris, les PN qui déclenchent suffisamment de PA expriment une deuxième iLTD médiée par l’activation des récepteurs cannabinoïdes de type I (CB1R-iLTD), ce qui augmente encore le déclenchement de PA dans ces PN.

Réference :

Sequential inhibitory plasticities in hippocampal area CA2 and social memory formation.

Loisy M, Bouisset G, Lopez S, Muller M, Spitsyn A, Duval J, Piskorowski RA, Verret L, Chevaleyre V. Neuron. 2022; 110(17):2854-66 doi: 10.1016/j.neuron.2022.06.013.

Contacts :

Vivien Chevaleyre / Rebecca Piskorowski: Université Paris Cité, INSERM U1266, Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris, 75014 Paris, France

Laure Verret: Research Center on Animal Cognition, Center for Integrative Biology, Toulouse University, CNRS, UPS, 31062 Toulouse, France

English summary:

Social cognition is a key function for numerous species and is altered during several psychiatric and neurodegenerative diseases. While the hippocampus and in particular area CA2 are known to play a critical role in social memory formation, the underlying cellular mechanisms are not known.

In a recent study performed in mice, we describe how two synaptic plasticities of inhibitory transmission could be induced during the coding of a novel mouse and the formation of a lasting memory.

More precisely, we show how exposure to a novel mouse induces a long-term depression of inhibitory transmission form parvalbumin-expressing interneuron via activation of delta-opioid receptors. The resulting dis-inhibition allows principal cells in CA2 to fire action potentials and to evoke a second long-term depression of inhibition from cholecystokinin-expressing interneurons through activation of cannabinoid type I receptors (CB1). Blockade of CB1 receptors in area CA2 completely prevents social memory formation. Furthermore, CB1-mediated plasticity is strongly reduced in a mouse model of schizophrenia with impaired social memory. Finally, pharmacological manipulation known to improve social memory in these mice also restores CB1-mediated plasticity.

These results highlight how interaction between two inhibitory plasticities plays an important role in social memory formation and reveal new therapeutic targets for pathologies with social cognition impairments.

Figure Legend :

In basal condition, synaptic drive between CA3 and CA2 pyramidal neurons (PN) is dominated by a large feed-forward inhibition preventing CA2 PNs to fire action potentials (AP). When a mouse is exposed to a novel mouse, a long-term depression of inhibitory transmission from parvalbumin-expressing interneurons (PV-IN) is induced by activation of Delta-opioid receptors (DOR-iLTD). This disinhibition allows CA2 PNs to fire APs in response to CA3 inputs activation. Following subsequent exposure to the novel mouse, PNs that fire enough APs express a second iLTD mediated by activation of cannabinoid type I receptors (CB1R-iLTD), hence further increasing AP firing in these PNs.

Les progrès sur la compréhension du fonctionnement du cerveau sont intrinsèquement liés aux progrès des méthodes d’investigation. La dynamique des récepteurs de neurotransmetteurs joue un rôle déterminant dans le fonctionnement des synapses et nécessite de nouvelles approches pour être étudiée au niveau de tissus cérébraux intacts. Nous rapportons dans Science Advances le développement d’une boite à outil complète depuis un nouveau modèle animal et un instrument d’imagerie jusqu’aux techniques de marquage et de contrôle de la dynamique des récepteurs qui permet de marquer par fluorescence et manipuler le mouvement des récepteurs dans le cerveau.

Les récepteurs de neurotransmetteurs sont concentrés dans les synapses en face des zones de libération du neurotransmetteur. C’est ce qui permet une transmission synaptique rapide et fidèle. Depuis 20 ans, notre laboratoire en premier en collaboration avec celui d’Antoine Triller, puis de nombreux autres, ont établis que ces récepteurs ne sont en fait pas immobiles dans les synapses mais sont en fait en grande partie très mobiles et échangent en permanence entre les zones synaptiques et extrasynaptiques par diffusion aléatoire (brownienne). C’est un savant équilibre entre cette mobilité et la stabilisation réversible des récepteurs aux synapse par interaction avec des protéines d’échafaudage qui détermine le nombre de récepteurs à la synapse, et détermine ainsi l’efficacité de la transmission synaptique. De plus, de nombreux travaux menés par notre laboratoire et d’autres ont permis de dévoiler l’extrême régulation à laquelle sont soumise ces processus et leurs rôles déterminant dans divers processus physiopathologiques. Nous avons par exemple récemment établi que la diffusion-stabilisation des récepteurs  du neurotransmetteur glutamate de type AMPA est indispensable pour la potentiation des synapses glutamatergiques en réponse à une forte activité synaptique. Ce processus, appelé potentialisation à long terme, semble être un des substrat cellulaire majeur des phénomène de mémoire et d’apprentissage. En support de cet hypothèse, nous avons d’ailleurs établi que le blocage de la mobilité des récepteurs empêche la formation de certaines formes de mémoire. Dans un autre registre, une mobilité anormale des récepteurs semble être impliquée dans les déficits mnésiques observés dans différentes pathologies telles que les maladies d’Alzheimer ou de Huntington.

Il est donc très important de pouvoir étudier ces processus de mobilité des récepteurs et les contrôler, dans un contexte aussi proche de la réalité physiologique. Cependant, les techniques d’imagerie et les outils moléculaires nécessaires pour l’étude de ces phénomènes de mobilité sont depuis longtemps restés essentiellement limités à des systèmes expérimentaux réducteurs que sont les cultures dissociées de neurones. Ces systèmes, même s’ils présentent un intérêt certain, ne reproduisent pas l’intégralité de la complexité d’un tissus nerveux, manquant en particulier de reproduire l’environnement cellulaire et la connectivité du cerveau intact.

Dans le travail publié dans Science Advances, nous avons développé un nouveau modèle de souris génétiquement modifiée et une panoplie d’outils moléculaire et un instrument d’imagerie qui nous permettent maintenant de dépasser cette limite et mesurer et manipuler la mobilité des récepteurs dans le tissus cérébral intact, jusqu’à in vivo. En utilisant le modèle des récepteurs AMPA du glutamate, qui sont sous-jacents à la transmission excitatrice dans le cerveau, nous avons utilisé une technique d’étiquetage de la sous-unité GluA2 de ces récepteur avec une séquence peptidique qui permet l’ajout un résidu biotine en présence de l’enzyme biotine ligase. Dans le modèle de souris que nous avons développé, toutes les sous-unités GluA2 sont étiquetées, mais sont uniquement biotinylée dans les neurones dans lesquels nous exprimons la biotine ligase.  La puissance de cette méthode permet de réaliser un marquage spécifique des récepteurs dans des populations de neurones déterminées. Ce marquage spécifique nous donne d’une part accès à l’utilisation de techniques d’imagerie à haute résolution dans les tissus, et d’autre part nous permet de contrôler la mobilité des récepteurs à l’aide de ligands multivalents de la biotine. Nous présentons de ce point de vue le développement d’une nette amélioration de la technologie d’imagerie par feuille de lumière, qui permet de mesurer la mobilité des récepteurs endogènes dans des tranches de cerveau. Nous appliquons cet ensemble de technologies pour établir que les récepteurs de types AMPA endogènes sont bien mobiles dans le tissus cérébral, ainsi que nous l’avions prédit à partir de nos travaux sur cellules en culture, et que cette mobilité est indispensable pour la potentialisation à long terme et certaines formes de mémoire conditionnelle. Ce nouveau modèle expérimental et cette boite à outil va nous permettre d’une part d’explorer les propriétés et le rôle de la mobilité des récepteurs AMPA et pourra d’autre part être appliquée à tout un ensemble d’autres protéines membranaires tels que d’autres types de récepteurs, canaux ioniques ou des protéines d’adhésion.

Figure: Un modèle de souris transgénique permet la biotinylation enzymatique spécifique des sous-unités endogènes des récepteurs du glutamate. Leur mobilité à la membrane plasmique peut être mesurée ou contrôlée dans le tissu cérébral à l’aide de protéines fluorescentes de liaison à la biotine. La réticulation de ces protéines permet un contrôle spécifique de la plasticité synaptique et du comportement des animaux.

English summary:

Advances in understanding how the brain works are intrinsically linked to advances in experimental methods. Neurotransmitter receptor dynamics play a key role in tuning synapse function and require new approaches to be studied at the level of intact brain tissue. In Science Advances, we report the development of a complete toolkit, from a new animal model and imaging instrumentation to molecular techniques for labeling and controlling the dynamics of receptors, that allow fluorescent labeling and manipulation of the movement of endogenous glutamate receptors in the brain.

Figure: A biotin acceptor peptide tag (AP tag) knock-in mouse model allows target-specific enzymatic biotinylation of endogenous glutamate receptor subunits. Their surface diffusion dynamics can be measured or controlled in brain tissue using fluorescent biotin binding proteins (BBP). Crosslinking with BBP allows for target-specific control of synaptic plasticity and animal behavior.

Contact chercheurs

Daniel Choquet

Directeur de recherche au  CNRS

Institut Interdisciplinaire de Neurosciences et Bordeaux Imaging Center

146 rue Léo Saignat, 33076 Bordeaux Cedex

Yann Humeau

Directeur de recherche au  CNRS

Institut Interdisciplinaire de Neurosciences

146 rue Léo Saignat, 33076 Bordeaux Cedex

Quel parent ne s’est pas demandé ce que disent les pleurs de son bébé ? Alors que l’on fait habituellement confiance à un soi-disant « instinct parental » pour comprendre bébé, une étude démontre que s’être déjà occupé de bébés est pourtant indispensable pour interpréter correctement leurs pleurs. Ce résultat témoigne combien l’expérience façonne notre capacité à décoder les informations véhiculées par les signaux de communication des bébés, et de l’importance de s’entraîner pour parvenir à les comprendre. Cette étude, qui vient d’être publiée dans Current Biology, a été menée par des scientifiques de l’Université de Saint-Etienne et de l’Institut universitaire de France.

“Nous avons constaté que la capacité à détecter la douleur exprimée dans les pleurs est modulée par l’expérience que l’on a des bébés”, déclare Nicolas Mathevon. “Les parents s’occupant actuellement de jeunes bébés sont ainsi capables d’identifier les pleurs de douleur d’un bébé même s’ils n’ont jamais entendu ce bébé auparavant, alors que des personnes n’ayant aucune expérience préalable des bébés en sont généralement incapables.”

Nicolas Mathevon et ses collègues de l’Université de Saint-Étienne (Siloé Corvin, Camille Fauchon, Roland Peyron et David Reby) ont fait cette découverte dans le cadre d’un programme de recherche visant à déterminer comment les informations sont encodées dans les pleurs des bébés et comment les adultes les extraient. Dans cette étude, ils ont voulu déterminer comment une expérience préalable des bébés influe sur la capacité à identifier les moments où ils souffrent.

Ils ont recruté des personnes ayant une expérience variable des bébés, depuis des personnes sans aucune expérience jusqu’à des parents de jeunes bébés. Ils ont également inclus des personnes ayant une expérience occasionnelle du baby-sitting et des non-parents ayant une expérience professionnelle de soins aux bébés.

Ensuite, ils ont organisé pour tous les participants et participantes une courte phase d’entraînement au cours de laquelle les gens entendaient huit pleurs d’inconfort d’un bébé donné. Ensuite, leur capacité à décoder les pleurs de ce même bébé et ceux d’un bébé inconnu comme étant des pleurs d’inconfort ou de douleur a été mise à l’épreuve.

L’expérience était déterminante : les personnes ayant peu ou pas d’expérience ont classé les pleurs au hasard, sans pouvoir identifier avec certitude lesquels signifiaient la douleur. Ceux qui avaient un peu d’expérience des bébés ont fait légèrement mieux. Les parents de grands enfants et les professionnels des bébés ont su identifier les pleurs d’inconfort et de douleur du bébé avec lequel ils avaient été entrainé. Les grands gagnants ont été les parents de jeunes bébés : ils ont été capables d’identifier les pleurs des bébés connus comme inconnus !

Les résultats montrent que les pleurs des bébés contiennent des informations importantes qui sont codées dans leur structure acoustique. Si les adultes sont sensibles à ces informations, notre capacité à les décoder et à identifier la douleur d’un bébé s’améliore avec l’exposition et l’expérience.

Les scientifiques espèrent que le fait d’en savoir plus sur la façon dont les bébés communiquent la douleur pourra aider les parents à apprendre à la reconnaître et à y répondre encore mieux. Ils mènent actuellement des études de neuro-imagerie afin d’explorer plus avant la manière dont l’expérience et la parentalité influencent l’activité cérébrale lorsque les bébés pleurent.

English summary: Deciphering a Babies Cries of Discomfort vs. Pain Comes with Experience

Every parent has wondered what their crying baby is saying. While we usually rely on a so-called “parenting instinct” to understand our babies, a study shows that having cared for babies is a prerequisite for correctly interpreting their cries. The result shows how experience shapes our ability to decode the information conveyed by babies’ communication signals, and how important it is to train to understand them. This study, which has just been published in Current Biology, was conducted by scientists from the University of Saint-Etienne and the Institut Universitaire de France.

“We found that the ability to detect pain in cries—that is, to identify a pain cry from a mere discomfort cry—is modulated by experience of caring for babies,” said Nicolas Mathevon. “Current parents of young babies can identify a baby’s pain cries even if they have never heard this baby before, whereas inexperienced individuals are typically unable to do so.”

The findings show that human’s ability to interpret babies’ cries isn’t innate but learned from experience. Parenting young babies shapes our ability to decode the information conveyed by babies’ communication signals.

Mathevon and his University of Saint-Etienne colleagues (Siloé Corvin, Camille Fauchon, Roland Peyron and David Reby) made this discovery as part of a broader research program investigating how information is encoded in babies’ cries and how human listeners extract this information. In the new study, they wanted to find out how prior caregiving experience with babies shaped the ability to identify when they were in pain.

They recruited people with different amounts of experience caring for babies, ranging from people with no experience at all to current parents of young children. They also included people with occasional experience babysitting and non-parents with more extensive professional experience in caregiving. Next, they gave everyone in the study a short training phase in which they heard eight discomfort cries from one baby over a couple of days. Next, their ability to decode the cries as discomfort or pain was put to the test.

And it turned out that experience was everything. People with little to no experience couldn’t tell the difference between cries any better than chance. Those with a small amount of experience performed slightly better. Current parents and professionals did better than chance. But parents of younger babies were the clear winners. They were able to identify the crying contexts of babies even when they’d never heard the cries of that youngster before. Parents of older kids and those with professional experience didn’t do well with unfamiliar cries.

The findings show that babies’ cries contain important information that’s encoded in their acoustic structure. While adults are attuned to that information, our ability to decode it and identify when a baby is in pain, gets better with exposure and experience.

The researchers hope that learning more about how babies communicate pain may help parents learn how to recognize and respond to it even better. They’re now conducting neuroimaging studies to further explore how experience and parenthood shape brain activity when babies cry.

References

Corvin S, Fauchon C, Peyron R, Reby D, Mathevon N, 2022. Adults learn to identify pain in babies’ cries. Current Biology, 32:R807-R827.

Other publications from the Baby cry project:

Bouchet H, Plat A, Levrero F, Reby D, Patural H, Mathevon N, 2020. Baby cry recognition is independent of motherhood but improved by experience and exposure. Proceedings Royal Society London B, 287:20192499.

Levréro F, Mathevon N, Pisanski K, Gustafsson E, Reby D, 2018. The pitch of babies’ cries predicts their voice pitch at age five. Biology Letters, 14:20180065.

Koutseff A, Reby D, Martin O, Levréro F, Patural H, Mathevon N, 2018. The acoustic space of pain: Cries as indicators of distress recovering dynamics in preverbal infants. Bioacoustics, 27:313-325.

Reby D, Levréro F, Gustafsson E, Mathevon N, 2016. Sex stereotypes influence adults’ perception of babies’ cries. BMC Psychology, 4:19.

Gustafsson E, Levrero F, Reby D, Mathevon N, 2013. Fathers are just as good as mothers at recognizing the cries of their baby. Nature Communications 4:1698.

Contact :

Nicolas Mathevon

ENES Bioacoustics Research Laboratory

Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon

CNRS UMR 5292, Inserm UMR_S 1028

Université de Saint-Etienne

23 rue Michelon

42023 Saint-Etienne cedex 2