Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la dépression est un trouble mental courant affectant plus de 300 millions de personne dans le monde. L’apparition de troubles dépressifs est la conséquence d’une interaction complexe entre prédispositions génétiques et facteurs psychosociaux. Elle se caractérise notamment par une perte de plaisir (anhédonie) et l’évitement des autres (aversion sociale). Ces altérations comportementales peuvent être observées chez des souris soumises à des expériences traumatogènes comme un stress social. En effet, l’exposition répétée de souris à des congénères mâles dominants entraine l’apparition de troubles comportementaux caractéristiques de la dépression associés à la dérégulation d’un messager chimique du cerveau, la dopamine.  Comprendre les mécanismes impliqués dans ces adaptations est un enjeu important pour le traitement des troubles psychiatriques liés au stress.

Les récents travaux de notre équipe au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, publiés dans la revue Nature Communications, ont dévoilé en partie les mécanismes neurobiologiques impliqués dans les troubles dépressifs. Nous avons identifié un circuit neuronal qui sous-tend la dérégulation des signaux dopaminergiques et l’apparition des comportements anhédoniques et d’aversion sociale. En effet, nous avons montré que l’exposition à un stress social chronique entraine une profonde dérégulation des neurones du noyau latérodorsal du tegmentum (LDTg), notamment ceux produisant l’acétylcholine, un messager chimique jouant un rôle important dans la modulation de l’activité des neurones dopaminergiques. Le blocage sélectif de l’activité de ces neurones par l’utilisation d’approches chimiogénétiques lors des phases d’exposition au stress est suffisante pour empêcher la cascade de réactions aboutissant à l’apparition des troubles comportementaux. La dérégulation des neurones à acétylcholine est causée par le relargage de corticolibérine et sa fixation sur le récepteur CRF de type 1 modulant directement l’activité des neurones cholinergiques.

Ces résultats pourraient mener à de nouvelles pistes thérapeutiques pour combattre la dépression, soit par des approches pharmacologiques contre les cibles moléculaires identifiées, soit par des approches permettant de moduler l’activité des macrocircuits mis en évidence.

Reference

Fernandez SP, Broussot L, Marti F, Contesse T, Mouska X, Soiza-Reilly M, Marie H, Faure P, Barik J.

Mesopontine cholinergic inputs to midbrain dopamine neurons drive stress-induced depressive-like behaviors.

Nat Commun. 2018 Oct 25;9(1):4449. doi: 10.1038/s41467-018-06809-7.

Contact chercheur

Jacques Barik

Université Côte d’Azur, Nice, 06560, France

Institut de Pharmacologie Moléculaire & Cellulaire, CNRS, UMR7275, Valbonne, France

barik@ipmc.cnrs.fr

Estimates from the WHO show that depression is one of the most common psychiatric disorders, affecting 300 million people worldwide. Depression appears to be the result of a complex interaction between genetic predisposition and psychosocial factors. Most common symptoms include decrease ability to experience pleasure (anhedonia) and strong withdrawal from social interaction. These behavioral traits can be modeled and studied in mice subjected to stressful events such as social defeat. Indeed, in mice repeated exposure to a dominant conspecific produces depressive-like behavioral alterations that have been associated with an imbalance in the brain neurotransmitter dopamine. Understanding the process underlying these mal-adaptations warrants better treatments for psychiatric disorders associated with stress.

In a recent work published by our team (Institute of Molecular and Cellular Pharmacology) in the journal Nature Communications, we unraveled a novel mechanism implicated in the neurobiology of depression. We identified a neuronal circuit that promotes a dysregulation in dopaminergic signaling and the appearance of social aversion and anhedonia, two hallmarks of depressive states. We showed that exposure to chronic social stress induces strong activation of cholinergic neurons in the laterodorsal tegmental (LDTg) nucleus, which are important regulators of dopamine neurons activity. Selective chemogenetic silencing of these cholinergic neurons during social stress exposure was sufficient to prevent the chain of events linked with maldaptive behavioral responses. The dysregulation of LDTg cholinergic neurons by stress involves the release of corticotrophin-releasing factor (CRF) and selective activation of CRF-1 receptors in these neurons.

These results will open up new avenues in the fight against depression, by pinpointing a molecular target for drug discovery, or alternatively by brain neuromodulation approaches on these newly described circuit mechanisms.