L\u2019inflammation dans le cerveau est orchestr\u00e9e par les cellules gliales dont font partie les cellules microgliales, macrophages du cerveau. Leur activation est pr\u00e9sente d\u00e8s les premiers stades de la maladie de Parkinson, maladie caract\u00e9ris\u00e9e par une perte massive des neurones dopaminergiques de la substance noire. De nombreuses \u00e9tudes ont indiqu\u00e9 que les neurones dopaminergiques \u00e9taient particuli\u00e8rement sensibles aux facteurs proinflammatoires. L\u2019activation pr\u00e9coce et continue des microglies pourrait donc participer au processus de mort neuronale. En condition normale, la r\u00e9ponse inflammatoire induite par l\u2019activation de r\u00e9cepteurs \u00e0 la surface des cellules microgliales est finement r\u00e9gul\u00e9e pour \u00e9viter tout dommage cellulaire. Les glucocortico\u00efdes (cortisol chez L\u2019homme), via son r\u00e9cepteur (GR) est un acteur central de cette r\u00e9gulation en contr\u00f4lant l\u2019expression des g\u00e8nes inflammatoires. Or, des niveaux \u00e9lev\u00e9s de cortisol sont observables chez patients atteints de la maladie de Parkinson, sugg\u00e9rant une d\u00e9r\u00e9gulation de ce syst\u00e8me et donc une potentielle implication dans cette pathologie. Dans une \u00e9tude ant\u00e9rieure, l\u2019\u00e9quipe de Sheela Vyas avait montr\u00e9 l\u2019impact d\u00e9l\u00e9t\u00e8re de l\u2019invalidation du GR microglial sur la survie des neurones dopaminergiques dans un mod\u00e8le murin de la maladie de Parkinson. Une augmentation du niveau d\u2019expression d\u2019un r\u00e9cepteur de l\u2019immunit\u00e9 microglial, le TLR9, avait \u00e9t\u00e9 notamment observ\u00e9e dans ce mod\u00e8le murin mais \u00e9galement dans le cerveau de patients parkinsoniens.<\/p>\n
Suite \u00e0 ces observations, l\u2019\u00e9quipe de Sheela Vyas s\u2019est alors questionn\u00e9e sur le r\u00f4le du r\u00e9cepteur TLR9 dans la maladie de Parkison et si celui-ci \u00e9tait sous le contr\u00f4le du GR. Dans cette nouvelle \u00e9tude, les auteurs r\u00e9v\u00e8lent la pr\u00e9sence de la forme active du r\u00e9cepteur TLR9 chez les patients parkinsoniens et d\u2019une r\u00e9duction du nombre de microglies exprimant le GR, d\u00e9montrant une d\u00e9r\u00e9gulation du GR dans ces cellules. En utilisant des souris dans lesquelles le GR est supprim\u00e9 dans la microglie, des souris invalid\u00e9es pour le TLR9 et des manipulations pharmacologiques, ils montrent que le GR r\u00e9gule \u00e9troitement l\u2019activation du TLR9 dans la microglie. L\u2019activation sp\u00e9cifique du TLR9 induit une perte des neurones dopaminergiques uniquement chez les souris n\u2019ayant pas de GR microglial. Le GR pr\u00e9vient donc la signalisation inflammatoire induite par l\u2019activation du TLR9 et prot\u00e8ge de la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire dans des mod\u00e8les de la maladie de Parkinson. Cette publication fournit des preuves d’une nouvelle voie contribuant \u00e0 la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence dopaminergique impliquant la perte de la fonction du GR microgliale, cr\u00e9ant un environnement permissif pour l’activation du TLR9 qui peut d\u00e9clencher la mort neuronale dopaminergique.<\/p>\n
<\/p>\n
Publication<\/p>\n
<\/p>\n
Maatouk L, Compagnion AC, Sauvage MC, Bemelmans AP, Leclere-Turbant S, Cirotteau V, Tohme M, Beke A, Trichet M, Bazin V, Trawick BN, Ransohoff RM, Tronche F, Manoury B, Vyas S. TLR9 activation via microglial glucocorticoid receptors contributes to degeneration of midbrain dopamine neurons. Nat Commun. 2018 Jun 22;9(1):2450. doi: 10.1038\/s41467-018-04569-y.<\/p>\n
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Contact chercheuse<\/p>\n
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Sheela Vyas<\/p>\n
Laboratory of Gene Regulation and Adaptive Behaviors<\/p>\n
Department of Neuroscience Paris Seine<\/p>\n
CNRS UMR 8246\/ INSERM U1130\/ UPMC<\/p>\n
Case Courrier 02<\/p>\n
Universit\u00e9 Pierre et Marie Curie<\/p>\n
B\u00e2timent B, 2\u00e8me \u00e9tage<\/p>\n
9, Quai Saint Bernard<\/p>\n
75252 Paris CEDEX 05, France<\/p>\n
sheela.vyas@upmc.fr<\/p>\n
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