En combinant l\u2019utilisation de neurones issus de souris mod\u00e8les de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d\u2019origine g\u00e9n\u00e9tique, et la technologie microfluidique, l\u2019\u00e9quipe de Fr\u00e9d\u00e9ric Saudou, Directeur de Grenoble Institut des Neurosciences (GIN \u2013 Inserm\/UGA) et responsable de l\u2019\u00e9quipe\u00a0\u00ab Dynamiques intracellulaires et neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence \u00bb, en collaboration avec Benoit Charlot, de l\u2019Institut d\u2019\u00e9lectronique des syst\u00e8mes (CNRS\/Universit\u00e9 de Montpellier), a reconstitu\u00e9 sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette \u00e9tude qui a permis d\u2019identifier un nouveau m\u00e9canisme pathog\u00e9nique, a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.<\/p>\n
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La maladie de Huntington (MH) est une affection d\u2019origine g\u00e9n\u00e9tique qui concerne plus de 18000 personnes en France. Elle est caract\u00e9ris\u00e9e par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontr\u00f4l\u00e9s. La MH est caus\u00e9e par la pr\u00e9sence d\u2019une r\u00e9p\u00e9tition anormale de l\u2019acide amin\u00e9 glutamine dans la prot\u00e9ine huntingtine. Plus les r\u00e9p\u00e9titions sont nombreuses, plus les sympt\u00f4mes apparaissent t\u00f4t. Une des caract\u00e9ristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux r\u00e9gions du cerveau, le cortex et le striatum. Ces deux r\u00e9gions expriment la prot\u00e9ine mutante et d\u00e9g\u00e9n\u00e8rent dans la maladie de Huntington mais les m\u00e9canismes cellulaires impliqu\u00e9s sont encore mal compris. Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, il \u00e9tait tr\u00e8s difficile d\u2019\u00e9tudier les alt\u00e9rations du circuit avec une r\u00e9solution subcellulaire.<\/p>\n
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Grace \u00e0 l\u2019approche microfluidique qui consiste \u00e0 fabriquer dans un mat\u00e9riau biocompatible et transparent des chambres de culture et des canaux \u00e0 l\u2019\u00e9chelle des cellules, les chercheurs ont pu contr\u00f4ler la pousse et l\u2019orientation des axones dans des canaux microm\u00e9triques pouvant atteindre jusqu\u2019\u00e0 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette \u00e9tude montre le r\u00f4le fondamental du cortex dans la gen\u00e8se des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, gr\u00e2ce au syst\u00e8me microfluidique, les chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifi\u00e9s afin de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa. L’\u00e9quipe a ainsi montr\u00e9 que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors m\u00eame que les neurones du striatum sont sains. \u00c0 l\u2019inverse, des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.<\/p>\n
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Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction de ces deux r\u00e9gions du cerveau et identifie le cortex comme une cible d\u2019importance pour emp\u00eacher la neurod\u00e9g\u00e9nerescence du striatum. Enfin, ce mod\u00e8le repr\u00e9sente \u00e9galement une nouvelle approche pour tester et valider des mol\u00e9cules \u00e0 int\u00e9r\u00eat th\u00e9rapeutique.<\/p>\n
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R\u00e9f\u00e9rence : Virlogeux A, Moutaux E, Christaller W, Genoux A, Bruy\u00e8re J, Fino E, Charlot B, Cazorla M, Saudou F. Reconstituting Corticostriatal Network On-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington\u2019s Disease. Cell Reports. 2018 Jan 2;22(1):110-122. doi: 10.1016\/j.celrep.2017.12.013.<\/p>\n
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Contact chercheur – Fr\u00e9d\u00e9ric Saudou, Professeur CHU Universit\u00e9 Grenoble Alpes \/ frederic.saudou@inserm.fr<\/p>\n
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