L\u2019\u00e9quipe Physiopathologie du Cytosquelette de l’institut des Neurosciences de Grenoble a identifi\u00e9 l\u2019enzyme responsable de la d\u00e9tyrosination de la tubuline qui \u00e9tait recherch\u00e9e depuis 40 ans. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes pour mieux comprendre le r\u00f4le de cette modification de la tubuline dont les alt\u00e9rations accompagnent cancers, d\u00e9fauts neuronaux et maladies cardiaques. Ces r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s le 16 novembre 2017 dans la revue Science.<\/p>\n
Les microtubules sont des fibres dynamiques du cytosquelette form\u00e9es par l\u2019assemblage de tubuline \u03b1 et tubuline \u03b2 (dim\u00e8res \u03b1\/\u03b2). Ils sont impliqu\u00e9s dans la division des cellules, leur morphologie, leur polarit\u00e9, et leur migration. Ces diverses fonctions sont r\u00e9gul\u00e9es gr\u00e2ce \u00e0 l’existence de signaux\u00a0pr\u00e9sents \u00e0 la surface de microtubules. Ces signaux, qui sont des modifications biochimiques des acides amin\u00e9s des tubulines (nomm\u00e9s modifications post-traductionnelles parce qu\u2019elles ont lui apr\u00e8s la synth\u00e8se des prot\u00e9ines) ont lieu dans de multiples sites de la cellule et sont r\u00e9alis\u00e9es par diverses enzymes.<\/p>\n
L\u2019activit\u00e9 de l\u2019une de ces enzymes a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence pour la premi\u00e8re fois en 1977 par des chercheurs argentins qui lui donnent le nom de TCP (Tubuline CarboxyPeptidase). Cette enzyme a comme fonction de cliver le dernier\u00a0acide amin\u00e9, une tyrosine, de l\u2019extr\u00e9mit\u00e9 de la tubuline \u03b1. C’est la r\u00e9action de d\u00e9tyrosination. Une enzyme r\u00e9verse, la ligase TTL (Tubuline Tyrosine Ligase), est charg\u00e9e de repositionner cette tyrosine. C’est la tyrosination. Ce cycle de d\u00e9tyrosination\/tyrosination est crucial pour la cellule et l\u2019organisme. Une d\u00e9tyrosination massive (anormale) est observ\u00e9e dans plusieurs cancers s\u00e9v\u00e8res et maladies cardiaques.\u00a0 Il y a plusieurs ann\u00e9es l\u2019\u00e9quipe \u2018Physiopathologie du cytosquelette\u2019 a montr\u00e9 que des souris n\u2019exprimant plus la Tyrosine Ligase (TTL) meurent \u00e0 la naissance parce que leur cerveau ne se d\u00e9veloppe pas correctement.<\/p>\n
Dans ce travail r\u00e9cent, pour identifier la TCP recherch\u00e9e depuis quatre d\u00e9cennies, l\u2019\u00e9quipe a suivi son activit\u00e9, utilis\u00e9 des techniques classiques de biochimie et collabor\u00e9 avec des chimistes de l\u2019Universit\u00e9 de Stanford qui ont d\u00e9velopp\u00e9 un inhibiteur \u2018suicide\u2019 de l\u2019enzyme. Cette mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e comme hame\u00e7on pour \u2018p\u00eacher\u2019 l\u2019enzyme convoit\u00e9e peu abondante dans les tissus. C\u2019est finalement deux enzymes qui ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvertes! Ces derni\u00e8res, d\u00e9nomm\u00e9es VASH1 et VASH2 (vasohibin 1 et 2), \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 connues des scientifiques mais sans savoir qu\u2019il s\u2019agissait d\u2019enzymes en lien avec le cytosquelette. A la condition d’\u00eatre associ\u00e9es \u00e0 une prot\u00e9ine partenaire appel\u00e9e SVBP, VASH1 et VASH2 sont capables de d\u00e9tyrosiner la tubuline \u03b1. La suppression de leur expression (ou de celle de leur partenaire SVBP) dans les neurones engendre une tr\u00e8s forte diminution du taux de d\u00e9tyrosination de la tubuline \u03b1, ainsi que des anomalies dans la morphologie des neurones. La diff\u00e9renciation des neurones est retard\u00e9e. En collaboration avec l\u2019\u00e9quipe “Prog\u00e9niteurs Neuraux et Pathologies C\u00e9r\u00e9brales”,\u00a0 les chercheurs ont \u00e9galement montr\u00e9 que ces enzymes sont impliqu\u00e9es lors du d\u00e9veloppement du cortex c\u00e9r\u00e9bral.<\/p>\n
Dor\u00e9navant, les chercheurs esp\u00e8rent qu\u2019en modulant l\u2019efficacit\u00e9 de la TCP et en am\u00e9liorant la connaissance du cycle d\u00e9tyrosination\/tyrosination, il sera possible de progresser dans la compr\u00e9hension de ses fonctions c\u00e9r\u00e9brales et cardiaques, et de mieux lutter contre certaines maladies.<\/p>\n
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R\u00e9f\u00e9rence:<\/p>\n
Vasohibins\/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation.<\/p>\n
Aillaud C, Bosc C, Peris L, Bosson A, Heemeryck P, Van Dijk J, Le Friec J, Boulan B, Vossier F, Sanman LE, Syed S, Amara N, Cout\u00e9 Y, Lafanech\u00e8re L, Denarier E, Delphin C, Pelletier L, Humbert S, Bogyo M, Andrieux A, Rogowski K, Moutin MJ. Science. 2017 Nov 16. doi: 10.1126\/science.aao4165.<\/p>\n
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Contact:<\/p>\n
Marie-Jo Moutin
\nGrenoble Institut des Neurosciences
\nEquipe Physiopathologie du Cytosquelette
\nInserm U1216 – UGA
\nChemin Fortun\u00e9 Ferrini
\nB\u00e2timent Edmond J. Safra
\n38700 La Tronche<\/p>\n
T\u00e9l : 04.56.52.05.35
\nMail : moutinm@univ-grenoble-alpes.fr<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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