Une \u00e9tude men\u00e9e par Bertrand Lambolez et Ludovic Tricoire de l\u2019unit\u00e9 Neuroscience Paris-Seine, parue le 11 juillet 2017 dans la revue Molecular Psychiatry, r\u00e9concilie deux hypoth\u00e8ses qui expliquent l\u2019origine de la schizophr\u00e9nie. Leurs travaux portent sur la prot\u00e9ine membranaire GluD1, cod\u00e9e par le g\u00e8ne Grid1, dont les mutations sont associ\u00e9es \u00e0 des cas de schizophr\u00e9nie et de troubles bipolaires.<\/p>\n
La schizophr\u00e9nie est une maladie psychiatrique caract\u00e9ris\u00e9e par plusieurs sympt\u00f4mes\u00a0: des d\u00e9lires et hallucinations, et\/ou un retrait social et des difficult\u00e9s cognitives. Deux hypoth\u00e8ses s\u2019affrontent pour en expliquer l\u2019origine, impliquant deux neurotransmetteurs majeurs du cerveau, le glutamate et la dopamine. L\u2019hypoth\u00e8se dopaminergique postule qu\u2019un dysfonctionnement des neurones qui lib\u00e8rent la dopamine est en cause, tandis que l\u2019hypoth\u00e8se glutamatergique est fond\u00e9e sur le fait qu\u2019un blocage des r\u00e9cepteurs au glutamate mime certains sympt\u00f4mes de la maladie.<\/p>\n
Le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, contr\u00f4le l\u2019activit\u00e9 des neurones par le biais de deux types de r\u00e9cepteurs : les r\u00e9cepteurs m\u00e9tabotropes (mGlu), et les ionotropes (iGlu) qui forment un canal ionique. Parmi ces derniers, le r\u00e9cepteur delta GluD1 a longtemps intrigu\u00e9 les neurobiologistes : bien que structurellement semblable aux autres r\u00e9cepteurs ionotropes, il ne r\u00e9pond pas au glutamate. Pendant des d\u00e9cennies, ce r\u00e9cepteur a donc \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9 comme \u00ab orphelin \u00bb, aucune mol\u00e9cule endog\u00e8ne ne permettant l\u2019ouverture de son canal ionique.<\/p>\n
Dans cette \u00e9tude, les chercheurs ont \u00e9tudi\u00e9 le r\u00f4le de GluD1 dans la neurotransmission glutamatergique sur les neurones dopaminergiques (DA) du cerveau. Ils ont d\u00e9couvert le mode d\u2019activation original de GluD1 : il r\u00e9pond indirectement glutamate, via l\u2019activation en amont de r\u00e9cepteurs m\u00e9tabotropes mGlu 1\/5 exprim\u00e9s par les neurones DA. Ainsi, l\u2019activation de mGlu 1\/5 d\u00e9clenche une excitation des neurones DA, supprim\u00e9e par une mutation qui bloque le canal ionique de GluD1, ou par d\u00e9l\u00e9tion du g\u00e8ne Grid1.<\/p>\n
L\u2019activit\u00e9 des neurones dopaminergiques in vivo pr\u00e9sente deux profils distincts : soit une activit\u00e9 \u00e9lectrique r\u00e9guli\u00e8re \u00e0 basse fr\u00e9quence, soit des bouff\u00e9es d\u2019activit\u00e9 \u00e9lectrique \u00e0 haute fr\u00e9quence. Ce second mode de fonctionnement est associ\u00e9 \u00e0 un pic de lib\u00e9ration de dopamine dans le cerveau. Des enregistrements in vivo ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les souris dont le r\u00e9cepteur GluD1 est mut\u00e9 ou absent ne pr\u00e9sentent plus d\u2019activit\u00e9 haute fr\u00e9quence, d\u00e9montrant la relation entre GluD1 et l\u2019activit\u00e9 physiologique des neurones DA.<\/p>\n
Ces travaux fournissent des \u00e9l\u00e9ments permettant de r\u00e9concilier les hypoth\u00e8ses dopaminergique et glutamatergique de la schizophr\u00e9nie en r\u00e9v\u00e9lant une interconnexion entre les deux types de neurotransmissions au sein m\u00eame des neurones DA. En montrant que l\u2019inactivation g\u00e9n\u00e9tique de GluD1 abolit l\u2019activit\u00e9 haute fr\u00e9quence des neurones DA, ces travaux expliquent comment une alt\u00e9ration du g\u00e8ne Grid1 impliqu\u00e9 dans la transmission glutamatergique peut mener \u00e0 un dysfonctionnement du syst\u00e8me dopaminergique. Autre r\u00e9sultat important : en identifiant un mode d\u2019activation physiologique de GluD1, cette \u00e9tude l\u00e8ve l\u2019\u00e9tat \u00ab orphelin \u00bb de ce r\u00e9cepteur.<\/p>\n
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R\u00e9f\u00e9rences :<\/strong><\/p>\n Benamer N, Marti F, Lujan R, Hepp R, Aubier TG, Dupin AAM, Fr\u00e9bourg G, Pons S, Maskos U, Faure P, Hay YA, Lambolez B, Tricoire L. GluD1, linked to schizophrenia, controls the burst firing of dopamine neurons. Mol Psychiatry. 2017 Jul 11. doi: 10.1038\/mp.2017.137.<\/p>\n <\/p>\n Contact chercheurs:<\/strong><\/p>\n