Le syndrome du X fragile (SXF) est la forme h\u00e9r\u00e9ditaire la plus courante de d\u00e9ficience intellectuelle et une cause fr\u00e9quente de troubles du spectre autistique (TSA). Le sous-type 5 du r\u00e9cepteur m\u00e9tabotropique au glutamate (mGluR5) est crucial dans la physiopathologie du SXF. Cependant, son dysfonctionnement au niveau subcellulaire par rapport aux ph\u00e9notypes synaptiques et cognitifs du SXF est largement inexplor\u00e9. mGluR5 s\u2019associe avec un certain nombre de prot\u00e9ines synaptiques et ces interactions influencent fortement les propri\u00e9t\u00e9s dynamiques du r\u00e9cepteur \u00e0 la synapse, ainsi que la fonction d\u2019autres r\u00e9cepteurs membranaires.<\/p>\n
Des travaux ant\u00e9rieurs ont d\u00e9montr\u00e9 que l’interaction entre mGluR5 et les formes longues de la prot\u00e9ine d’\u00e9chafaudage, Homer, est r\u00e9duite chez les souris d\u00e9ficientes pour le g\u00e8ne Fmr1 (mod\u00e8le murin pour SXF) et que ces alt\u00e9rations sont caus\u00e9es par une surexpression de Homer1a, l’une des isoformes d’Homer. Les cons\u00e9quences de cette interaction alt\u00e9r\u00e9e pour la dynamique des r\u00e9cepteurs n’avaient cependant pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es auparavant.<\/p>\n
Dans cette \u00e9tude, nous avons sond\u00e9 les cons\u00e9quences de la perturbation du complexe contenant mGluR5\/Homer pour la mobilit\u00e9 de mGluR5 \u00e0 la surface cellulaire, pour la fonction synaptique du r\u00e9cepteur N-m\u00e9thyl-D-aspartate (NMDAR) et pour les ph\u00e9notypes comportementaux chez les souris Fmr1 -\/y.<\/p>\n
Par le suivi d\u2019une mol\u00e9cule unique, nous avons trouv\u00e9 que mGluR5 \u00e9tait significativement plus mobile aux synapses des neurones Fmr1-\/y de l\u2019hippocampe, provoquant une augmentation\u00a0 de la co-localisation \u00e0 la surface synaptique de mGluR5 et NMDAR. Ceci est corr\u00e9l\u00e9 avec une diminution de l’amplitude des courants synaptiques li\u00e9e au NMDAR, \u00e0 l’absence de leur d\u00e9pression \u00e0 long terme activ\u00e9e par mGluR5 et \u00e0 des d\u00e9ficits cognitifs NMDAR \/ hippocampe. Ces ph\u00e9nom\u00e8nes synaptiques et comportementaux ont \u00e9t\u00e9 invers\u00e9s en inhibant l\u2019expression de l\u2019isoforme courte Homer1a, dans l’hippocampe des souris Fmr1 -\/y.<\/p>\n
Notre \u00e9tude fournit un important lien m\u00e9canistique entre les changements dans la dynamique de mGluR5 aux sites synaptiques et les ph\u00e9notypes pathologiques du SXF. Ces d\u00e9couvertes sont susceptibles d\u2019avoir des cons\u00e9quences importantes pour le futur d\u00e9veloppement d\u2019agents \/ strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques du SXF.<\/p>\n
En effet, mGluR5 et NMDAR ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9s comme cibles th\u00e9rapeutiques dans le SXF et le lien entre ces deux r\u00e9cepteurs devrait \u00eatre pris en compte lors de la pr\u00e9diction des r\u00e9sultats de th\u00e9rapies unique ou combin\u00e9e. De plus, la correction de l\u2019\u00e9quilibre alt\u00e9r\u00e9 entre mGLluR5\/Homer et mGluR5\/NMDAR pourrait constituer une alternative th\u00e9rapeutique prometteuse pour le d\u00e9veloppement de nouveaux agents th\u00e9rapeutiques pour le traitement du SXF et des TSA.<\/p>\n
R\u00e9f\u00e9rence\u00a0:<\/p>\n
Aloisi E, Le Corf K, Dupuis J, Zhang P, Ginger M, Labrousse V, Spatuzza M, Georg Haberl M, Costa L, Shigemoto R, Tappe-Theodor A, Drago F, Vincenzo Piazza P, Mulle C, Groc L, Ciranna L, Catania MV, Frick A. Altered surface mGluR5 dynamics provoke synaptic NMDAR dysfunction and cognitive defects in Fmr1 knockout mice. Nat Commun. 2017 Oct 24;8(1):1103. doi: 10.1038\/s41467-017-01191-2.<\/p>\n
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