La maladie d\u2019Alzheimer reste aujourd’hui incurable. Parmi les obstacles rencontr\u00e9s pour d\u00e9velopper des traitements efficaces figure l\u2019impossibilit\u00e9 de \u00ab\u00a0cibler\u00a0\u00bb la maladie avant un stade avanc\u00e9. Or, les caract\u00e9ristiques biologiques de la maladie d\u2019Alzheimer apparaissent au moins vingt ans avant la manifestation des sympt\u00f4mes cliniques (perte de m\u00e9moire, troubles \u00e9motionnels, etc.). Il faudra donc comprendre cette phase silencieuse (ou infra-clinique) pour esp\u00e9rer pouvoir soigner les patients alors que les atteintes c\u00e9r\u00e9brales sont encore r\u00e9versibles. Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, il n\u2019existait pas de mod\u00e8les in vitro ou animaux qui permettent d\u2019\u00e9tudier cette longue p\u00e9riode pr\u00e9c\u00e9dant l\u2019apparition de sympt\u00f4mes cognitifs. La collaboration entre des \u00e9quipes de chercheurs du d\u00e9partement MIRCen du CEA, de l\u2019Inserm, des universit\u00e9s Paris-Sud et Paris-Descartes et du CNRS a abouti au d\u00e9veloppement d\u2019une technologie \u00a0disruptive qui permet d\u2019induire chez des rats adultes une \u00ab\u00a0maladie d\u2019Alzheimer\u00a0\u00bb pr\u00e9sentant les deux types de l\u00e9sions et mimant de mani\u00e8re fid\u00e8le la progression de celle-ci d\u00e8s ses premi\u00e8res phases de d\u00e9veloppement.<\/p>\n
Dans l\u2019article publi\u00e9 dans le journal Cerebral Cortex, le mod\u00e8le, baptis\u00e9 AgenT, est induit chez le rat \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte par co-transfert stable des g\u00e8nes humains mut\u00e9s APP et PS1 \u00e0 l\u2019aide de Virus Ad\u00e9no-Associ\u00e9s (AAV) dans l\u2019hippocampe des animaux. Cette approche a permis la production localis\u00e9e des prot\u00e9ines APP et PS1 dans un nombre \u00a0tr\u00e8s r\u00e9duit de neurones. Ces neurones vont produire des peptides A\u00df42 qui vont alors diffuser dans l\u2019ensemble du tissu hippocampique. La grande majorit\u00e9 du tissu hippocampique ne pr\u00e9sente ainsi pas de modification g\u00e9n\u00e9tique, ce qui en fait un mod\u00e8le pertinent pour les formes non g\u00e9n\u00e9tiques de la maladie qui repr\u00e9sentent plus de 95% des cas. Sa pertinence physiopathologique a \u00e9t\u00e9 valid\u00e9e en le comparant \u00e0 des \u00e9chantillons post-mortem de patients. La concentration des peptides A\u00df42 va progressivement augmenter pour atteindre en fin de vie de l\u2019animal des concentrations comparables \u00e0 celles mesur\u00e9es dans l\u2019hippocampe des patients. Une hyper-phosphorylation de la prot\u00e9ine Tau endog\u00e8ne va alors graduellement se mettre en place, simultan\u00e9ment les capacit\u00e9s de m\u00e9moire vont progressivement d\u00e9cliner, reproduisant la cin\u00e9tique de progression de la pathologie humaine. Les plaques amylo\u00efdes et l\u2019angiopathie amylo\u00efde c\u00e9r\u00e9brale ne se d\u00e9veloppent qu’en fin de vie de l\u2019animal. Des agr\u00e9gats intra-neuronaux de prot\u00e9ine Tau hyper-phosphoryl\u00e9e confirment un engagement complet de la pathologie Tau.<\/p>\n
Le fait de disposer de rongeurs mod\u00e9lisant de mani\u00e8re pertinente les stades cliniquement silencieux de la maladie va ainsi permettre\u00a01\/ d\u2019\u00e9tudier la phase pr\u00e9coce de la maladie, phase o\u00f9 le d\u00e9veloppement de celle-ci semble encore r\u00e9versible, 2\/ d\u2019\u00e9valuer l\u2019efficacit\u00e9 des candidats m\u00e9dicaments en caract\u00e9risant leurs effets sur les deux voies pathologiques (amylo\u00efde et\/ou Tau) et 3\/ de d\u00e9finir des marqueurs sanguins sp\u00e9cifiques des stades pr\u00e9coces de la maladie, qui pourraient permettre un diagnostic d\u00e8s 50 ans chez l\u2019Homme.<\/p>\n
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R\u00e9f\u00e9rences<\/strong> :<\/p>\n Audrain M1,2,3, Souchet B1,3,4, Alves S1,3, Fol R1,2,3, Viode A5, Haddjeri A6, Tada S1,3, Orefice NS1,3, Jos\u00e9phine C3,7, Bemelmans AP3,7, Delzescaux T3,7, D\u00e9glon N8,9, Hantraye P3,7,10, Akwa Y11, Becher F5, Billard JM6, Potier B6, Dutar P6, Cartier N1,3, Braudeau J1,3.<\/p>\n \u03b2APP Processing Drives Gradual Tau Pathology in an Age-Dependent Amyloid Rat Model of Alzheimer’s Disease.<\/p>\n Cerebral Cortex. 2017. DOI 10.1093\/cercor\/bhx260<\/p>\n <\/p>\n 1 INSERM UMR1169, Universit\u00e9 Paris-Sud, Universit\u00e9 Paris-Saclay, Orsay 94100, France.<\/p>\n 2 Universit\u00e9 Paris Descartes, Paris, France.<\/p>\n 3 CEA, DRF, Institut Francois Jacob, MIRCen, Fontenay-aux-Roses 92265, France.<\/p>\n 4 Universit\u00e9 Paris Saclay, Paris, France.<\/p>\n 5 CEA, Institut Fr\u00e9d\u00e9ric Joliot, Service de Pharmacologie et d’Immunoanalyse, 91191, Gif-sur-Yvette, France.<\/p>\n 6 INSERM UMR894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, Universit\u00e9 Paris Descartes, Sorbonne Paris Cit\u00e9, Paris, France.<\/p>\n 7 CNRS UMR9199, Fontenay-aux-Roses 92265, Universit\u00e9 Paris-Sud, Universit\u00e9 Paris-Saclay, Orsay 94100, France.<\/p>\n 8 Department of Clinical Neurosciences, Laboratory of Cellular and Molecular Neurotherapies, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.<\/p>\n 9 Neuroscience Research Center, Laboratory of Cellular and Molecular Neurotherapies, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.<\/p>\n 10 INSERM UMS27, Fontenay-aux-Roses 92265, Universit\u00e9 Paris-Sud, Universit\u00e9 Paris-Saclay, Orsay 94100, France.<\/p>\n 11 INSERM U1195 and Universit\u00e9 Paris Sud and Universit\u00e9 Paris-Saclay, 80 rue du g\u00e9n\u00e9ral Leclerc, 94276 Le Kremlin-Bic\u00eatre, France.<\/p>\n <\/p>\n Communiqu\u00e9 de presse<\/strong>\u00a0:<\/p>\n