La diminution du m\u00e9tabolisme c\u00e9r\u00e9bral et les alt\u00e9rations de l’excitabilit\u00e9 synaptique sont les premiers \u00e9v\u00e9nements associ\u00e9s au d\u00e9veloppement de la d\u00e9mence, incluant la maladie d’Alzheimer (MA) et la d\u00e9mence frontotemporale (DFT). Pour contrecarrer l’hypom\u00e9tabolisme et le dysfonctionnement des synapses, la stimulation synaptique repr\u00e9sente une approche th\u00e9rapeutique importante contre la MA. En effet, de nombreuses \u00e9tudes ont montr\u00e9 que la stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde exerce des effets b\u00e9n\u00e9fiques chez les patients atteints de la MA.<\/p>\n
Parmi les formes pathologiques de la prot\u00e9ine tau associ\u00e9es \u00e0 la MA et \u00e0 la DFT, les formes hyperphosphoryl\u00e9es et agr\u00e9g\u00e9es sont consid\u00e9r\u00e9es comme les plus toxiques.\u00a0Le docteur Davide Tampellini et ses coll\u00e8gues chercheurs au Kremlin-Bic\u00eatre (Institut Professeur Baulieu\/U 1195 Inserm), en collaboration avec une \u00e9quipe nord am\u00e9ricaine, italienne, fran\u00e7aise et espagnole, a mis en \u00e9vidence les effets inverses de la stimulation c\u00e9r\u00e9brale d\u2019une part et de l\u2019inhibition synaptique chronique d\u2019autre part, dans des mod\u00e8les in vivo et in vitro de ces tauopathies. La stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde du cortex entorhinal de souris transg\u00e9niques de la MA (3xTg) a conduit \u00e0 la r\u00e9duction des formes pathologiques de tau et la protection des synapses, tandis que l’inhibition de l’activit\u00e9 synaptique par une d\u00e9aff\u00e9rentation unilat\u00e9rale du cortex somatosensoriel de souris transg\u00e9niques de la DFT a entra\u00een\u00e9 une accumulation massive d’oligom\u00e8res de tau dans les lysosomes \u00e9largis, avec une d\u00e9t\u00e9rioration accrue des synapses.<\/p>\n
La stimulation synaptique a exerc\u00e9 une protection neuronale par un m\u00e9canisme de d\u00e9gradation de la prot\u00e9ine tau pathologique impliquant le syst\u00e8me autophagosome-lysosome. Notre \u00e9tude a d\u00e9montr\u00e9 que les autophagosomes \u00e9taient responsables de la livraison d’oligom\u00e8res de tau aux lysosomes. En fait, le blocage de l’autophagie a r\u00e9duit le nombre d’oligom\u00e8res dans les somas et les lysosomes, et a accru leur accumulation dans les neurites. De plus, l’activation synaptique a augment\u00e9 la maturation de la cathepsine D et l\u2019activit\u00e9 lysosomale, renfor\u00e7ant ainsi la d\u00e9gradation de la prot\u00e9ine tau pathologique.<\/p>\n
Ces donn\u00e9es originales apportent la preuve du r\u00f4le protecteur de la stimulation synaptique contre les effets des formes pathologiques de tau dans la MA et la DFT, ainsi qu\u2019un rationnel pour l’utilisation de th\u00e9rapies telle que la stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde pour maintenir l’activit\u00e9 c\u00e9r\u00e9brale\/synaptique.<\/p>\n
La diminution du m\u00e9tabolisme c\u00e9r\u00e9bral et les alt\u00e9rations de l’excitabilit\u00e9 synaptique sont les premiers \u00e9v\u00e9nements associ\u00e9s au d\u00e9veloppement de la d\u00e9mence, incluant la maladie d’Alzheimer (MA) et la d\u00e9mence frontotemporale (DFT). Pour contrecarrer l’hypom\u00e9tabolisme et le dysfonctionnement des synapses, la stimulation synaptique repr\u00e9sente une approche th\u00e9rapeutique importante contre la MA. En effet, de nombreuses \u00e9tudes ont montr\u00e9 que la stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde exerce des effets b\u00e9n\u00e9fiques chez les patients atteints de la MA.<\/p>\n
Parmi les formes pathologiques de la prot\u00e9ine tau associ\u00e9es \u00e0 la MA et \u00e0 la DFT, les formes hyperphosphoryl\u00e9es et agr\u00e9g\u00e9es sont consid\u00e9r\u00e9es comme les plus toxiques.\u00a0Le docteur Davide Tampellini et ses coll\u00e8gues chercheurs au Kremlin-Bic\u00eatre (Institut Professeur Baulieu\/U 1195 Inserm), en collaboration avec une \u00e9quipe nord am\u00e9ricaine, italienne, fran\u00e7aise et espagnole, a mis en \u00e9vidence les effets inverses de la stimulation c\u00e9r\u00e9brale d\u2019une part et de l\u2019inhibition synaptique chronique d\u2019autre part, dans des mod\u00e8les in vivo et in vitro de ces tauopathies. La stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde du cortex entorhinal de souris transg\u00e9niques de la MA (3xTg) a conduit \u00e0 la r\u00e9duction des formes pathologiques de tau et la protection des synapses, tandis que l’inhibition de l’activit\u00e9 synaptique par une d\u00e9aff\u00e9rentation unilat\u00e9rale du cortex somatosensoriel de souris transg\u00e9niques de la DFT a entra\u00een\u00e9 une accumulation massive d’oligom\u00e8res de tau dans les lysosomes \u00e9largis, avec une d\u00e9t\u00e9rioration accrue des synapses.<\/p>\n
La stimulation synaptique a exerc\u00e9 une protection neuronale par un m\u00e9canisme de d\u00e9gradation de la prot\u00e9ine tau pathologique impliquant le syst\u00e8me autophagosome-lysosome. Notre \u00e9tude a d\u00e9montr\u00e9 que les autophagosomes \u00e9taient responsables de la livraison d’oligom\u00e8res de tau aux lysosomes. En fait, le blocage de l’autophagie a r\u00e9duit le nombre d’oligom\u00e8res dans les somas et les lysosomes, et a accru leur accumulation dans les neurites. De plus, l’activation synaptique a augment\u00e9 la maturation de la cathepsine D et l\u2019activit\u00e9 lysosomale, renfor\u00e7ant ainsi la d\u00e9gradation de la prot\u00e9ine tau pathologique.<\/p>\n
Ces donn\u00e9es originales apportent la preuve du r\u00f4le protecteur de la stimulation synaptique contre les effets des formes pathologiques de tau dans la MA et la DFT, ainsi qu\u2019un rationnel pour l’utilisation de th\u00e9rapies telle que la stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde pour maintenir l’activit\u00e9 c\u00e9r\u00e9brale\/synaptique.<\/p>\n
R\u00e9f\u00e9rence\u00a0:<\/p>\n
Akwa Y, Gondard E, Mann A, Capetillo-Zarate E, Alberdi E, Matute C, Marty S, Vaccari T, Lozano AM, Baulieu EE, Tampellini D. Synaptic activity protects against AD and FTD-like pathology via autophagic-lysosomal degradation. Mol Psychiatry. 2017 Jul 11. doi: 10.1038\/mp.2017.142<\/p>\n