{"id":6371,"date":"2016-11-29T11:09:06","date_gmt":"2016-11-29T10:09:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.neurosciences.asso.fr\/en\/2016\/11\/des-molecules-qui-ont-le-rythme\/"},"modified":"2024-04-02T13:34:45","modified_gmt":"2024-04-02T11:34:45","slug":"des-molecules-qui-ont-le-rythme","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.neurosciences.asso.fr\/en\/2016\/11\/des-molecules-qui-ont-le-rythme\/","title":{"rendered":"Des mol\u00e9cules qui ont le rythme"},"content":{"rendered":"
\n

\"Equipe<\/a><\/p>\n

Equipe AM Fran\u00e7ois Bellan<\/p>\n<\/div>\n

Des corpuscules du noyau de la cellule font rythmer l\u2019expression des g\u00e8nes sur 24 heures<\/p>\n

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Pour s\u2019adapter \u00e0 l\u2019alternance quotidienne de jour et de nuit, tous les organismes ont d\u00e9velopp\u00e9 une rythmicit\u00e9 de leurs fonctions sur 24 heures. Au niveau cellulaire, de nombreux g\u00e8nes suivent une telle rythmicit\u00e9 dont les m\u00e9canismes restent m\u00e9connus. L\u2019\u00e9quipe d\u2019Anne-Marie Fran\u00e7ois-Bellan au Centre de recherche en neurobiologie- neurophysiologie de Marseille r\u00e9v\u00e8le l\u2019implication dans cette expression rythmique de corpuscules nucl\u00e9aires dont le nombre varie au cours de 24 heures et le ciblage th\u00e9rapeutique pourrait permettre de contr\u00f4ler les pathologies associ\u00e9es \u00e0 des dysfonctionnements rythmiques. Cette \u00e9tude est publi\u00e9e dans la revue eLife.<\/p>\n

L\u2019adaptation aux contraintes d\u2019un environnement en \u00e9volution permanente impose aux \u00eatres vivants des fluctuations rythmiques de leurs param\u00e8tres biologiques. Ces fluctuations concernent une multitude de processus, depuis le m\u00e9tabolisme cellulaire jusqu\u2019aux activit\u00e9s comportementales et physiologiques y compris la temp\u00e9rature corporelle, la pression sanguine et les taux d\u2019hormones. Les recherches en chronobiologie ont permis de montrer \u00e0 quel point cette rythmicit\u00e9, et en particulier sa composante dite \u00ab circadienne \u00bb pour exprimer le fait qu\u2019elle se manifeste sur une base proche de 24h, est une composante essentielle de cette adaptation des \u00eatres vivants. C\u2019est vraisemblablement parce qu\u2019ils jouent un r\u00f4le primordial en tant que m\u00e9canismes adaptatifs indispensables \u00e0 la survie que le d\u00e9r\u00e8glement des rythmes circadiens est associ\u00e9 \u00e0 de nombreuses pathologies dont les plus \u00e9tudi\u00e9es sont les pathologies hormonales et m\u00e9taboliques, cardiovasculaires, neuropsychiatriques et les cancers slimming tablets.
\nLa rythmicit\u00e9 de bon nombre de fonctions biologiques repose en partie sur la rythmicit\u00e9 d\u2019expression d\u2019ARNm au sein de la cellule. On sait aujourd\u2019hui, contrairement aux id\u00e9es \u00a0initiales, que la rythmicit\u00e9 de la majorit\u00e9 des ARNm ne repose pas sur une transcription rythmique. Il est en effet r\u00e9cemment apparu que si jusqu\u2019\u00e0 20% des g\u00e8nes exprim\u00e9s dans un organe pr\u00e9sentent un profil rythmique, seulement 20% des ARNm rythmiques sont contr\u00f4l\u00e9s au niveau transcriptionnel. Un des enjeux actuels en chronobiologie est la recherche de ces m\u00e9canismes largement m\u00e9connus qui s\u2019exercent apr\u00e8s la transcription et sont impliqu\u00e9s dans la r\u00e9gulation des rythmes circadiens.
\nL\u2019\u00e9quipe d\u2019Anne-Marie Fran\u00e7ois-Bellan a caract\u00e9ris\u00e9 un de ces m\u00e9canismes post-transcriptionnels qui permet l\u2019expression rythmique d\u2019ARNm dans des cellules de l\u2019hypophyse. Ce m\u00e9canisme implique un long ARN non-codant, Neat1 (Nuclear-Enriched Abundant Transcript 1) dont l\u2019expression rythmique a pu \u00eatre mise en \u00e9vidence non seulement dans les cellules hypophysaires mais \u00e9galement dans de nombreux autres oscillateurs circadiens ainsi que dans l\u2019horloge hypothalamique circadienne. Ce long ARN non-codant sert de matrice d\u2019assemblage pour \u00a0des prot\u00e9ines de liaison aux ARN, l\u2019ensemble formant des corpuscules nucl\u00e9aires appel\u00e9s paraspeckles. Les chercheurs ont montr\u00e9 que tous les composants des paraspeckles ainsi que le nombre des paraspeckles, pr\u00e9sentent une rythmicit\u00e9 circadienne d\u2019expression et d\u2019association \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur des cellules hypophysaires.
\nBien que leur fonction soit largement m\u00e9connue, on sait que ces paraspeckles peuvent entrainer une r\u00e9tention nucl\u00e9aire d\u2019ARNm lorsque ceux-ci pr\u00e9sentent dans leur r\u00e9gion 3\u2019UTR des s\u00e9quences r\u00e9p\u00e9t\u00e9es et invers\u00e9es de type Alu (IRAlu), ce qui emp\u00eache leur export cytoplasmique et permet le contr\u00f4le de leur niveau d\u2019expression. Les chercheurs ont alors \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se selon laquelle la rythmicit\u00e9 du nombre de ces corps nucl\u00e9aires pourrait permettre la rythmicit\u00e9 circadienne des ARNm qu\u2019ils retiennent dans le noyau. De fait, ils ont montr\u00e9 que l\u2019insertion d\u2019une s\u00e9quence IRAlu dans la r\u00e9gion 3\u2019UTR du g\u00e8ne rapporteur egfp, induit une r\u00e9tention nucl\u00e9aire rythmique de l\u2019ARNm egfp. Cette r\u00e9tention est abolie apr\u00e8s destruction des paraspeckles par des siRNA ou des oligonucl\u00e9otides antisens de Neat1. Par vid\u00e9o microscopie en temps r\u00e9el, ils ont montr\u00e9 que cette s\u00e9quence IRAlu en 3\u2019UTR de l\u2019egfp entra\u00eene une expression cytoplasmique rythmique de la prot\u00e9ine EGFP. Gr\u00e2ce \u00e0 une technique de pr\u00e9cipitation sp\u00e9cifique de l\u2019ARN Neat1, ils ont isol\u00e9 et, apr\u00e8s s\u00e9quen\u00e7age haut d\u00e9bit, identifi\u00e9 l\u2019ensemble des ARNm associ\u00e9s \u00e0 Neat1. A partir d\u2019exemples d\u2019ARNm s\u00e9lectionn\u00e9s dans cette liste, ils ont montr\u00e9 que les ARNm associ\u00e9s \u00e0 Neat1 pr\u00e9sentent une r\u00e9tention nucl\u00e9aire rythmique abolie apr\u00e8s destruction des paraspeckles.
\nCes r\u00e9sultats montrent que les paraspeckles, gr\u00e2ce \u00e0 leur expression circadienne, peuvent contr\u00f4ler la rythmicit\u00e9 circadienne d\u2019expression des ARNm qui leur sont associ\u00e9s et permettent de proposer un nouveau m\u00e9canisme post-transcriptionnel original impliqu\u00e9 dans le fonctionnement du syst\u00e8me circadien.
\nLe ciblage th\u00e9rapeutique des paraspeckles pourrait \u00eatre \u00e0 la base de nouvelles strat\u00e9gies permettant de contr\u00f4ler les rythmes circadiens, avec l\u2019objectif d\u2019am\u00e9liorer les situations, en pathologique humaine, qui sont associ\u00e9es \u00e0 un dysfonctionnement de la rythmicit\u00e9 des fonctions, en particulier des fonctions hormonales. Outre le d\u00e9cryptage d\u2019un m\u00e9canisme post-transcriptionnel impliqu\u00e9 dans la r\u00e9gulation circadienne de l\u2019expression de g\u00e8nes, une probl\u00e9matique ancr\u00e9e dans le domaine de la chronobiologie, cette \u00e9tude, dans le domaine de l\u2019endocrinologie fondamentale et\/ou clinique, permet d\u2019attribuer un r\u00f4le, dans la physiologie et la pathologie de l\u2019hypophyse, \u00e0 ce long ARN non-codant, Neat1, dont les fonctions demeurent \u00e9nigmatiques.<\/p>\n

Ce travail a b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d\u2019un prix de recherche Pfizer-Soci\u00e9t\u00e9 Fran\u00e7aise d\u2019Endocrinologie<\/p>\n

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\"Figure<\/a>
\nFigure : Structure des paraspeckles et implication fonctionnelle dans l\u2019expression rythmique d\u2019ARNm. A : Visualisation des paraspeckles identifi\u00e9s par leur constituant principal, le long ARN non-codant, Neat1, \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur du noyau des cellules color\u00e9 en bleu par le colorant de Hoechst. B : Organisation sch\u00e9matique des diff\u00e9rents constituants des paraspeckles. C : La rythmicit\u00e9 du nombre de paraspeckles \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur du noyau permet le contr\u00f4le de l\u2019expression des ARNm associ\u00e9s.<\/p>\n

\u00a9 Anne-Marie Fran\u00e7ois-Bellan<\/p>\n

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En savoir plus<\/p>\n

Circadian RNA expression elicited by 3\u2032-UTR IRAlu-paraspeckle associated elements.
\nTorres M, Becquet D, Blanchard MP, Guillen S, Boyer B, Moreno M, Franc JL, Fran\u00e7ois-Bellan AM.
\nElife. 2016 Jul 21;5. pii: e14837. doi: 10.7554\/eLife.14837.<\/p>\n

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Contact chercheur<\/p>\n

Anne-Marie Fran\u00e7ois-Bellan
\nCentre de recherche en neurobiologie \u2013 neurophysiologie de Marseille (CRN2M)
\nCNRS UMR 7286. Universit\u00e9 Aix-Marseille
\nFacult\u00e9 de M\u00e9decine Secteur Nord
\n51 Boulevard Pierre Dramard
\n13344 Marseille cedex 15<\/p>\n

Tel: 04 91 69 89 07<\/p>\n

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