La maladie de Huntington (MH) est due \u00e0 la mutation du g\u00e8ne huntingtine, un g\u00e8ne qui s\u2019exprime d\u00e8s les premiers stades du d\u00e9veloppement embryonnaire bien que la pathologie se manifeste g\u00e9n\u00e9ralement \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte des d\u00e9cennies plus tard. Nos travaux r\u00e9cents d\u00e9crivent des anomalies transitoires du d\u00e9veloppement du cerveau dont la correction par une approche pharmaceutique emp\u00eache la pathologie \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte.<\/p>\n
La MH est une maladie neurologique accompagn\u00e9e de sympt\u00f4mes psychiatriques, cognitifs et moteurs. Bien que dans la plupart des cas la maladie se manifeste \u00e0 l’\u00e2ge adulte, la huntingtine mutante (mHTT) alt\u00e8re la division des cellules prog\u00e9nitrices corticales, la migration neuronale et la croissance axonale des projections cortico-corticales, tous ces processus \u00e9tant connus pour d\u00e9pendre de l’activit\u00e9 des neurones. Des \u00e9tudes sur des mod\u00e8les animaux sugg\u00e8rent que ce type de d\u00e9fauts pr\u00e9coces pourraient avoir un rapport avec la pathologie qui apparait \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte : l’expression de la mHTT ou la d\u00e9pl\u00e9tion de la HTT chez la souris uniquement pendant le d\u00e9veloppement est suffisante pour produire certains traits caract\u00e9ristiques de la MH. Cela sugg\u00e8re qu’il existe une fen\u00eatre de d\u00e9veloppement dans laquelle la perturbation de la physiologie c\u00e9r\u00e9brale normale pourrait conduire \u00e0 la pathologie de la MH. Dans ce travail, nous avons montr\u00e9 que la physiologie des circuits neuronaux est alt\u00e9r\u00e9e chez les souriceaux MH. Au cours de la premi\u00e8re semaine postnatale, les souris MH ont moins d’activit\u00e9 synaptique excitatrice dans les couches 2\/3 du cortex que les souris de type sauvage, expriment moins de GluA1 (une sous-unit\u00e9 du r\u00e9cepteur AMPA) et pr\u00e9sentent des d\u00e9ficits sensorimoteurs. Le circuit se normalise de lui-m\u00eame au cours de la deuxi\u00e8me semaine postnatale, mais les souris adultes d\u00e9veloppent n\u00e9anmoins les signes comportementaux et pathologiques de la MH. Si on interf\u00e8re avec les d\u00e9ficits transitoires par stimulation pharmacologique de la transmission glutamatergique au cours de la premi\u00e8re semaine postnatale, les comportement moteurs et cognitifs et la morphologie dendritique sont semblables chez les souris adultes MH trait\u00e9es et les contr\u00f4les. Notre \u00e9tude \u00e9tablit donc un lien entre le d\u00e9veloppement anormal du cerveau et la MH \u00e0 l’\u00e2ge adulte et montre qu’il existe une fen\u00eatre critique pr\u00e9coce du d\u00e9veloppement postnatal qui pourrait repr\u00e9senter un int\u00e9r\u00eat pour envisager de futures th\u00e9rapies.<\/p>\n
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R\u00e9f\u00e9rence :<\/p>\n
Treating early postnatal circuit defect delays Huntington disease onset and pathology in mice. Braz BY, Wennagel D, Rati\u00e9 L, De Souza DAR, Deloulme JC, Barbier EB, Buisson A, Lant\u00e9 F, Humbert S. Science, 2022 377:eabq5011.<\/p>\n
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L\u00e9gende de l’illustration :<\/p>\n
Neurone pyramidal marqu\u00e9 en rouge et exprimant la GFP (cyan) dans la couche 2\/3 du cortex de souris
\nCr\u00e9dit photo : Barbara Yael Braz et Sandrine Humbert
\n(Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U1216, Universit\u00e9 Grenoble Alpes)<\/p>\n
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Contact :<\/p>\n