L\u2019addiction aux substances d\u2019abus est une maladie psychiatrique caract\u00e9ris\u00e9e par des comportements compulsifs de recherche et de consommation de drogues en d\u00e9pit des cons\u00e9quences n\u00e9fastes pour l\u2019individu ainsi qu\u2019un taux \u00e9lev\u00e9 de rechute apr\u00e8s l’abstinence. Une caract\u00e9ristique commune \u00e0 toutes les substances addictives est d\u2019augmenter la concentration d\u2019un neuromodulateur, la dopamine, au sein de r\u00e9gions c\u00e9r\u00e9brales qui forment le circuit neuronal de la r\u00e9compense. L\u2019augmentation des taux de dopamine au sein de ce circuit neuronal alt\u00e8re durablement la transmission synaptique excitatrice, qui d\u00e9pend du neurotransmetteur glutamate, et engendre la mise en place de comportements addictifs. A l\u2019heure actuelle, il n\u2019existe aucun traitement pharmacologique efficace pour lutter contre les addictions. L\u2019identification des bases mol\u00e9culaires responsables de ce \u00ab\u00a0dialogue\u00a0\u00bb n\u00e9faste entre la dopamine et le glutamate apparait donc comme un d\u00e9fi majeur qui peut contribuer au d\u00e9veloppement de strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques innovantes.<\/p>\n
De multiple \u00e9vidences indiquent que l\u2019h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation, c\u2019est \u00e0 dire l\u2019interaction physique directe, entre les r\u00e9cepteurs de la dopamine et ceux du glutamate est un m\u00e9canisme puissant par lequel des r\u00e9cepteurs partenaires modulent leurs fonctions de fa\u00e7on r\u00e9ciproque. Ces h\u00e9t\u00e9rom\u00e8res sont des cibles mol\u00e9culaires \u00e0 part enti\u00e8re car ils poss\u00e8dent des caract\u00e9ristiques propres qui sont diff\u00e9rentes de celles des r\u00e9cepteurs qui les composent. A ce titre, le ciblage de ces complexes de r\u00e9cepteurs pr\u00e9sente un int\u00e9r\u00eat th\u00e9rapeutique potentiel mais leur r\u00f4le dans la mise en place des comportements addictifs restait \u00e0 d\u00e9montrer. Les chercheurs impliqu\u00e9s dans ce travail collaboratif ont d\u00e9velopp\u00e9 des techniques permettant de d\u00e9tecter in situ la proximit\u00e9 entre les r\u00e9cepteurs de la dopamine de type 1 (D1R) et 2 (D2R) avec les r\u00e9cepteurs du glutamate de type NMDA (NMDAR) dans le cerveau de souris expos\u00e9es de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9es \u00e0 la coca\u00efne. En se focalisant sur une structure c\u00e9r\u00e9brale cl\u00e9 du circuit de la r\u00e9compense, le noyau accumbens, les chercheurs ont montr\u00e9 que l\u2019exposition \u00e0 la coca\u00efne provoque une augmentation transitoire de l\u2019h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation D1R-NMDAR dans cette structure c\u00e9r\u00e9brale alors que celle des complexes D2R-NMDAR perdure dans le temps. Pour d\u00e9finir le r\u00f4le de chaque type d\u2019h\u00e9t\u00e9rom\u00e8re sur les diff\u00e9rentes phases des r\u00e9ponses cellulaires, mol\u00e9culaires et comportementales induites par la coca\u00efne les chercheurs ont mis au point une approche virale afin de bloquer l\u2019un ou l\u2019autre de ces h\u00e9t\u00e9rom\u00e8res de r\u00e9cepteurs de mani\u00e8re contr\u00f4l\u00e9e dans le temps, tout en pr\u00e9servant les fonctions des r\u00e9cepteurs partenaires ind\u00e9pendamment de leur interaction. Cette approche a permis d\u2019\u00e9tablir que l\u2019h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation D1R-NMDAR induite par la coca\u00efne dans le noyau accumbens contr\u00f4le le d\u00e9veloppement des alt\u00e9rations comportementales persistantes induites par cette drogue chez le rongeur. A l\u2019inverse, l\u2019h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation D2R-NMDAR joue un r\u00f4le cl\u00e9 dans le maintien au cours du temps de ces alt\u00e9rations comportementales. De plus, l\u2019inhibition de l\u2019un ou l\u2019autre de ces complexes n\u2019alt\u00e8re pas le traitement de r\u00e9compenses naturelles telle que la nourriture. D\u2019un point de vue translationnel, l\u2019implication des interaction D2R-NMDAR dans le maintien des r\u00e9ponses \u00e0 la coca\u00efne et leur absence d\u2019impact sur le traitement des r\u00e9compenses naturelle en font des cibles th\u00e9rapeutiques potentielles pour lutter contre les addictions. Dans ce contexte, les chercheurs ont \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 que ces complexes de r\u00e9cepteurs \u00e9taient d\u00e9tectables dans des tissus post-mortem humains, et que les individus avec un historique de d\u00e9pendance aux psychostimulants pr\u00e9sentaient une h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation D2R-NMDAR significativement accrue par rapport \u00e0 des sujets sains.<\/p>\n
Ces d\u00e9couvertes constituent une avanc\u00e9e significative dans la compr\u00e9hension des bases mol\u00e9culaires des adaptations induites par les substances addictives. Elles soulignent \u00e9galement l’int\u00e9r\u00eat potentiel de cibler l’h\u00e9t\u00e9rom\u00e9risation D2R-NMDAR, non seulement dans le domaine de la d\u00e9pendance, mais potentiellement pour de nombreux troubles neuropsychiatriques associ\u00e9s \u00e0 un d\u00e9s\u00e9quilibre des transmissions d\u00e9pendantes de la dopamine et du glutamate, telles que la d\u00e9pression et la schizophr\u00e9nie.<\/p>\n