L\u2019\u00e9quipe de recherche (Sorbonne Universit\u00e9\/Inserm\/CNRS) dirig\u00e9e par Christian N\u00e9ri, directeur de recherche Inserm \u00e0 l’Institut de Biologie Paris-Seine\u00a0en collaboration le MIT (USA), vient de montrer que la perte des m\u00e9canismes de compensation et de r\u00e9silience neuronale \u00e0 la maladie de Huntington serait le moteur principal de l\u2019\u00e9volution de cette maladie au niveau mol\u00e9culaire. Publi\u00e9s dans eLife le 23 f\u00e9vrier \u00a02021 et bas\u00e9s sur une m\u00e9thode originale d\u2019apprentissage automatique pour l\u2019analyse pr\u00e9cise de gros volumes de donn\u00e9es g\u00e9nomiques obtenues dans des mod\u00e8les de la maladie, ces travaux sugg\u00e8rent que r\u00e9tablir la r\u00e9silience neuronale est une piste th\u00e9rapeutique majeure pour une intervention pr\u00e9coce contre cette maladie.<\/p>\n
Les cellules de notre corps sont naturellement capables de r\u00e9sister aux maladies gr\u00e2ce \u00e0 l’hom\u00e9ostasie cellulaire, une s\u00e9rie de m\u00e9canismes adaptatifs qui r\u00e9parent les dommages cellulaires, impliquant des centaines de g\u00e8nes qui rendent nos cellules r\u00e9silientes. Bien que l’hom\u00e9ostasie rec\u00e8le un grand potentiel de protection des neurones dans le vieillissement et les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, l’importance et la dynamique des m\u00e9canismes hom\u00e9ostatiques dans les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives sont rest\u00e9es insaisissables en raison des difficult\u00e9s d’\u00e9tude de diff\u00e9rents types de cellules dans le cerveau des mammif\u00e8res.<\/p>\n
R\u00e9cemment, des technologies de criblage g\u00e9nomique ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es pour interroger comment les diff\u00e9rentes cellules du cerveau utilisent des centaines de g\u00e8nes pour moduler les processus neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs. La complexit\u00e9 de ces donn\u00e9es les rend cependant difficiles \u00e0 analyser. En collaboration avec l\u2019\u00e9quipe de Myriam Heiman au MIT qui a obtenu ces donn\u00e9es aux USA, l\u2019\u00e9quipe de recherche \u00a0d\u00e9velopp\u00e9 une approche informatique capable d’identifier pr\u00e9cis\u00e9ment les groupes de g\u00e8nes \u00a0utilis\u00e9s dans le cerveau de mod\u00e8les murins pour contrer les effets toxiques de la huntingtine mutante, le g\u00e8ne de la maladie de Huntington (MH), au fil du temps et dans plusieurs types de neurones \u00a0composant le striatum, une r\u00e9gion du cerveau fortement affect\u00e9e par la MH.<\/p>\n
Les chercheurs ont test\u00e9 si la mort neuronale dans la MH serait principalement due au renforcement des r\u00e9ponses pathog\u00e8nes ou \u00e0 la perte des r\u00e9ponses hom\u00e9ostatiques. R\u00e9pondre \u00e0 cette question pourrait consid\u00e9rablement modifier notre point de vue sur la meilleure fa\u00e7on de contrer la progression de la MH. Cela pourrait fournir des biomarqueurs pour \u00a0savoir si une intervention th\u00e9rapeutique prot\u00e8ge le cerveau en bloquant la pathogen\u00e8se ou en augmentant l’hom\u00e9ostasie, am\u00e9liorant ainsi la pr\u00e9cision des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques.<\/p>\n
Pour ce faire, ils ont mis au point Geomic, une m\u00e9thode d\u2019apprentissage automatique bas\u00e9e sur la g\u00e9om\u00e9trie des donn\u00e9es g\u00e9nomiques permettant d\u2019analyser la forme (courbes, surfaces) de l’expression des g\u00e8nes, et de cartographier la dynamique temporelle des r\u00e9ponses hom\u00e9ostatiques et pathog\u00e9niques. De mani\u00e8re inattendue, cette carte montre que la plupart des r\u00e9ponses pathog\u00e9niques sont att\u00e9nu\u00e9es avec le temps et, qui plus est, que la plupart des r\u00e9ponses hom\u00e9ostatiques diminuent. Ces r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que la mort neuronale dans la MH serait principalement due \u00e0 la perte des r\u00e9ponses mol\u00e9culaires hom\u00e9ostatiques et non au renforcement des r\u00e9ponses mol\u00e9culaires pathog\u00e9niques, soulignant l’importance des processus hom\u00e9ostatiques dans l\u2019\u00e9volution de la maladie.<\/p>\n
Ces r\u00e9sultats apportent un cadre conceptuel pour explorer le d\u00e9veloppement de strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques ax\u00e9es sur le r\u00e9tablissement des capacit\u00e9s de r\u00e9sistance des cellules c\u00e9r\u00e9brales \u00e0 la MH. Ils fournissent une feuille de route pour s\u00e9lectionner des cibles th\u00e9rapeutiques pour r\u00e9tablir la r\u00e9silience neuronale et des biomarqueurs pour surveiller si les m\u00e9dicaments \u00e9mergents peuvent engager des m\u00e9canismes hom\u00e9ostatiques pour \u00eatre efficaces, et pour utiliser ces outils dans des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux de la MH. \u00a0Les conclusions ouvrent la voie \u00e0 des applications de Geomic \u00e0 l’analyse des donn\u00e9es \u2018omiques\u2019 dans plusieurs autres maladies, notamment d’autres maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives.<\/p>\n
R\u00e9f\u00e9rence\u00a0:<\/strong> Lucile Megret, Barbara Gris, Satish Sasidharan Nair, Jasmin Cevost, Mary Wertz, Jeff Aaronson, Jim Rosinski, Thomas F Vogt, Hilary Wilkinson, Myriam Heiman, Christian Neri.\u00a0Shape deformation analysis reveals the temporal dynamics of cell-type-specific homeostatic and pathogenic responses to mutant huntingtin. eLife, 23 Feb 2021.<\/p>\n DOI:\u00a0https:\/\/doi.org\/10.7554\/eLife.64984<\/a><\/p>\n