La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de d\u00e9mence. Elle se caract\u00e9rise par l\u2019association de deux types de l\u00e9sions: (i) la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence neurofibrillaires constitu\u00e9es de prot\u00e9ines Tau hyperphosphoryl\u00e9es et (ii) des plaques amylo\u00efdes extracellulaires form\u00e9es d’agr\u00e9gats de peptides \u03b2-amylo\u00efdes (A\u03b2) r\u00e9sultant du clivage de la prot\u00e9ine pr\u00e9curseur de l\u2019amylo\u00efde (APP). L’identification de mutations dans les formes autosomiques dominantes \u00e0 d\u00e9but pr\u00e9coce a plac\u00e9 le m\u00e9tabolisme anormal de l’APP au centre de la maladie, renfor\u00e7ant ainsi l’hypoth\u00e8se de la cascade amylo\u00efde: la surproduction de peptides A\u03b2 – en particulier les formes plus longues que l’on pense \u00eatre plus neurotoxiques – pourrait conduire \u00e0 (ou favoriser) la pathologie Tau et la mort neuronale. Cependant, une grande partie des acteurs mol\u00e9culaires r\u00e9gulant le metabolisme de l’APP n’a pas encore \u00e9t\u00e9 caract\u00e9ris\u00e9e.<\/p>\n
De fa\u00e7on int\u00e9ressante, les \u00e9tudes d’association \u00e0 l’\u00e9chelle du g\u00e9nome (GWAS) ont identifi\u00e9 un grand nombre de g\u00e8nes augmentant le risque de d\u00e9velopper les formes les plus courantes de la MA. On peut raisonnablement supposer que certains de ces facteurs g\u00e9n\u00e9tiques seraient impliqu\u00e9s dans le m\u00e9tabolisme de l’APP et la production d’A\u03b2. Dans ce contexte, nous avons combin\u00e9 deux criblages \u00e0 haut d\u00e9bit \u00e0 l’\u00e9chelle du g\u00e9nome pour \u00e9valuer l’impact fonctionnel des g\u00e8nes et microARNR (miRNA) sur le m\u00e9tabolisme de l’APP. Cette approche a mis en \u00e9vidence l\u2019implication du un facteur de risque g\u00e9n\u00e9tique FERMT2 (ou Kindlin-2), en tant que modulateur cl\u00e9 potentiel du guidage axonal; un processus neuronal qui d\u00e9pend de la r\u00e9gulation du m\u00e9tabolisme de l’APP. Nous avons constat\u00e9 que FERMT2 interagit directement avec APP pour moduler son m\u00e9tabolisme et que la sous-expression de FERMT2 affecte la croissance axonale, la connectivit\u00e9 synaptique et la potentialisation \u00e0 long terme d’une mani\u00e8re d\u00e9pendante de l’APP. Enfin, l\u2019all\u00e8le rs7143400-T, associ\u00e9 \u00e0 un risque accru de MA et localis\u00e9 dans le 3\u2019UTR de FERMT2, a induit une r\u00e9gulation \u00e0 la baisse de l\u2019expression de FERMT2 par liaison du miR-4504. Ce miARN est principalement exprim\u00e9 dans les neurones et significativement surexprim\u00e9 dans les cerveaux de patients par rapport aux t\u00e9moins. Dans l’ensemble, nos donn\u00e9es fournissent des arguments en faveur d’un effet d\u00e9let\u00e8re de la sous-expression de FERMT2 dans les neurones et un aper\u00e7u de la fa\u00e7on dont cela peut influencer le d\u00e9veloppement de la MA.<\/p>\n
Reference:<\/strong> Alzheimer’s genetic risk factor FERMT2 (Kindlin-2) controls axonal growth and synaptic plasticity in an APP-dependent manner. Eysert F, Coulon A, Boscher E, Vreulx AC, Flaig A, Mendes T, Hughes S, Grenier-Boley B, Hanoulle X, Demiautte F, Bauer C, Marttinen M, Takalo M, Amouyel P, Desai S, Pike I, Hiltunen M, Ch\u00e9cler F, Farinelli M, Delay C, Malmanche N, H\u00e9bert SS, Dumont J, Kilinc D, Lambert JC, Chapuis J. Mol Psychiatry. 2020 Nov 3. doi: 10.1038\/s41380-020-00926-w. Online ahead of print. PMID: 33144711<\/em><\/p>\n