Les inhibiteurs de la recapture de la s\u00e9rotonine (IRS) sont les antid\u00e9presseurs les plus prescrits dans la prise en charge des \u00e9tats d\u00e9pressifs et anxieux. Leur succ\u00e8s tient en particulier au fait qu\u2019ils ont peu d\u2019effets secondaires. Cependant il pourrait en \u00eatre autrement pendant le d\u00e9veloppement. C\u2019est tout au moins ce que d\u00e9montrent les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques chez le rongeur, r\u00e9v\u00e9lant un effet paradoxal des IRS quand ils sont administr\u00e9s pendant le d\u00e9veloppement. En effet, pendant une p\u00e9riode critique du d\u00e9veloppement postnatal, les IRS favorisent l\u2019\u00e9mergence de symptomes anxieux et d\u00e9pr\u00e9ssifs chez l\u2019adulte. Les m\u00e9canismes de cet effet paradoxal sont mal connus.<\/p>\n
Une publication r\u00e9cente de l\u2019\u00e9quipe du Dr Gaspar \u00e0 l\u2019institut du Fer \u00e0 Moulin (Inserm, Sorbonne Universit\u00e9) apporte un \u00e9clairage nouveau sur cette question. Mariano Soiza-Reilly et collaborateurs viennent de montrer que les IRS perturbent le d\u00e9veloppement des circuits reliant le cortex pr\u00e9frontal au raphe. Ce sont des circuits cruciaux dans la r\u00e9ponse au stress notamment pour mod\u00e9rer les r\u00e9ponses anxieuses.\u00a0 Soiza-Reilly et al. montrent que le d\u00e9veloppement de ces circuits pr\u00e9frontaux se poursuit pendant les premi\u00e8res semaines de vie postnatale chez le rongeur, et qu\u2019il est durablement modifi\u00e9 par les IRS, administr\u00e9s pendant cette m\u00eame p\u00e9riode.<\/p>\n
Les chercheurs ont d\u2019abord fait l\u2019observation inattendue d\u2019une expression transitoire du transporteur de la s\u00e9rotonine (SERT) dans une sous-population de neurones pyramidaux du cortex prefrontal de la souris. Cette observation prolonge des observations ant\u00e9rieures de l\u2019\u00e9quipe montrant que l\u2019expression du SERT est plus large pendant le d\u00e9veloppement que chez l\u2019adulte, s\u2019\u00e9tendant en particulier en dehors des neurones s\u00e9rtoninergiques du raphe. Dans la pr\u00e9sente \u00e9tude, le marquage g\u00e9n\u00e9tique des neurones SERT+ pr\u00e9frontaux a permis leur identification transcriptomique et anatomique pr\u00e9cises. Il s\u2019agit de neurones pyramidaux, glutamatergiques dont les projections sous-corticales ciblent le thalamus et diff\u00e9rents noyaux du tronc c\u00e9r\u00e9bral, le raphe en particulier. Ils forment des synapses excitatrices sur les neurones s\u00e9rotoninergiques et Gaba\u00e8rgiques du raphe. Utilisant des approches combin\u00e9es de pharmacologie et de g\u00e9n\u00e9tique, les chercheurs ont ensuite pu d\u00e9montrer que l\u2019invalidation de SERT sp\u00e9cifiquement dans le cortex pendant une p\u00e9riode critique, \u00e9tait n\u00e9cessaire et suffisante pour induire une exub\u00e9rance de synapses excitatrices dans diff\u00e9rentes cibles sous corticales (thalamus et raphe). Pour \u00e9clairer le lien de ces circuits avec le comportement anxieux et d\u00e9pressif provoqu\u00e9 par l\u2019administration d\u00e9veloppementale d\u2019IRS les auteurs ont utilis\u00e9 des approches pharmacog\u00e9n\u00e9tiques. Celles ci ont permis de montrer que les neurones SERT+ du cortex pr\u00e9frontal modulent effectivement les r\u00e9ponses au stress dans des tests classiques d\u2019anxi\u00e9t\u00e9 et de d\u00e9pr\u00e9ssion (test de conflit, nage forc\u00e9e).<\/p>\n
Au total, cette \u00e9tude montre clairement que les IRS ont des cibles cellulaires diff\u00e9rentes pendant le d\u00e9veloppement et chez l\u2019adulte. L\u2019expression transitoire de SERT dans une sous-population de neuones du CPF, permet le contr\u00f4le local des taux de 5HT et r\u00e9gule ainsi finement la synaptog\u00e9n\u00e8se. Une des question pos\u00e9e par cette observation est de d\u00e9terminer quels r\u00e9cepteurs 5-HT sont impliqu\u00e9s dans ces effets sur la synaptog\u00e9n\u00e8se. Une autre question importante est de savoir si ces donn\u00e9es sont transposables au d\u00e9veloppement humain. Certaines donn\u00e9es sugg\u00e8rent que c\u2019est bien le cas. Ainsi, l\u2019analyse transcriptome du cerveau de foetus humain (Allen Brain Atlas) indique que le SERT est bien exprim\u00e9 de mani\u00e8re transitoire dans le cortex pr\u00e9frontal chez l\u2019homme et des observations morphologiques faites dans l\u2019\u00e9quipe montrent un marquage des axones corticaux frontaux dans des cerveaux d\u2019embryons humains de 11 semaines. Il est donc probable que des ph\u00e9nom\u00e8nes analogues existent chez l\u2019homme mais une echelle temporelle diff\u00e9rente du d\u00e9veloppement.<\/p>\n
R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n Soiza-Reilly M., Meye \u00a0FJ. ,Olusakin O , Telley L, Petit E, Chen X, Mameli M, Jabaudon D, Sze J-Y, Gaspar P. SSRIs target prefrontal-raphe circuits during development to modulate synaptic connectivity and emotional behavior ; Mol Psychiatry. 2019 Jan 10. doi: 10.1038\/s41380-019-0349-9.<\/p>\n