| Auteur(s) | Latouche M. (1), Fragner P. (1), El Hachimi K. (2), Sittler A. (1), Brice A. (1) & Stevanin G. (1) |
| Adresse(s) | (1) U289, Paris; (2) U106, Paris |
| Titre | Conséquences des expansions de polyglutamine et de polyalanine dans le contexte de la protéine Ataxine7. |
| Texte | L'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative de transmission autosomique dominante causée par une expansion du nombre de triplets CAG répétés dans le gène codant pour l'Ataxine7. Les 9 maladies causées par ce type de mutation ont pour conséquence une expansion de polyglutamine dans les protéines correspondantes ce qui leur confère la capacité de s'agréger et de former des inclusions intranucléaires neuronales (NIIs). Cependant, l'effet toxique de ces inclusions, de la protéine monomérique ou du processus d'agrégation en lui-même reste débattu. Il semble par ailleurs que les expansions de polyalanine aient, elles aussi, la capacité de s'agréger, comme les expansions de polyglutamine. Afin de déterminer le rôle de la nature de l'expansion et du contexte protéique et le rôle de l'agrégation dans le processus pathologique, nous avons produit des modèles cellulaires exprimant l'Ataxine7 avec une expansion de polyalanine (Ataxine7-90A) ou avec une expansion de polyglutamine (Ataxine7-100Q) et nous les avons comparés. L'Ataxine7-90A et l'Ataxine7-100Q ont été exprimées transitoirement dans des cellules HEK 293 et dans des cultures primaires de neurones de mésencéphale embryonnaire de rat. Dans les deux cas, la formation d'agrégats nucléaires et périnucléaires a été observée. De plus, la présence de protéines chaperons et de composants de la voie Ubiquitine-Protéasome dans ces agrégats suggèrent une conformation anormale des protéines avec expansion. En revanche, les agrégats d'Ataxine7-90A, observés en microscopie optique, sont morphologiquement distincts des inclusions d'Ataxine7-100Q. De plus, au niveau ultrastructural, des dépôts amorphes d'Ataxine7-90A ont été détectés mais pas de structures fibrillaires semblables aux inclusions d'Ataxine7-100Q. Enfin, des résultats préliminaires indiquent que l'Ataxine7-90A serait plus toxique que l'Ataxine7-100Q dans les cultures primaires de neurones mésencéphaliques. |