Société des Neurosciences

Fiche de thèse

Auteur : Laugeray Anthony
Étude du rôle de la voie de la kynurénine dans un modèle animal de dépression : le stress chronique imprédictible - Approches biochimique et comportementale
Université de TOURS, 2010 (30/11/2010), thèse n° 2010TOUR40

Formation doctorale : Santé, Sciences, Technologies

Résumé :

La dépression est une pathologie complexe sous-tendue par un certain nombre d’altérations physiologiques. Malgré des décennies de recherche on comprend encore assez mal comment ces altérations sont liées les unes aux autres. Dans ce contexte, le métabolisme du tryptophane (TRP) , en particulier la voie de synthèse de la kynurénine (KYN) - principale voie d’utilisation du TRP dans l’organisme - semble constituer un candidat intéressant, capable d’interagir avec l’ensemble de ces systèmes et ainsi participer activement à la physiopathologie des troubles dépressifs.
Dans ce travail de thèse, nous avons voulu mieux comprendre le rôle du métabolisme de la KYN dans la physiopathologie de la dépression en utilisant un modèle murin de dépression - le stress chronique imprédictible modéré (UCMS) .
La première partie de la thèse a consisté à évaluer l’effet de l’UCMS sur le métabolisme de la KYN. Pour cela, nous avons confronté des souris à un protocole d’UCMS de 6 semaines et avons ensuite observé les conséquences biochimiques à la fois dans le système nerveux central (SNC) et en périphérique. Nous avons montré que l’UCMS affecte de façon différentielle le métabolisme de la KYN en périphérie ou dans le SNC. En effet, en périphérie, la synthèse de KYN est augmentée alors que ce n’est pas le cas dans le SNC. De plus, l’UCMS semble induire l’accumulation de composés toxiques en périphérie alors que dans le cerveau, l’effet est structure-dépendant. La seconde partie de la thèse, a consisté à vérifier dans quelle mesure la voie de la KYN est liée à l’expression de comportements anxio-dépressifs chez les souris UCMS. Nous avons ainsi observé, chez les animaux UCMS, une corrélation positive entre l’état d’activation de la voie KYN périphérique et l’expression de comportements de type anxio-dépressifs.
Dans la dernière partie de la thèse, nous nous sommes interrogés sur les propriétés thérapeutiques potentielles d’un inhibiteur de la voie KYN – le 1-méthyl-tryptophane (1MT) – en tant qu’antidépresseur. Pour cela, nous avons comparé les effets bio-comportementaux d’une administration chronique de 1-MT aux effets d’un inhibiteur de la recapture de sérotonine (fluoxétine) chez des souris préalablement soumises à l’UCMS. En plus de répliquer nos premiers résultats, nous avons observé que 1) le traitement à la fluoxétine permet de reverser les changements comportementaux et les altérations de la voie KYN induits par l’UCMS, et que 2) que le traitement au 1-MT a les mêmes effets comportementaux que le traitement à la fluoxétine et est donc aussi efficace en tant qu’antidépresseur. Par ces études, nous confirmons donc les données issues de la clinique impliquant le métabolisme de la KYN dans la physiopathologie de la dépression. Nous mettons également en avant l’intérêt du modèle UCMS pour étudier le rôle du métabolisme de la KYN dans la physiopathologie des troubles dépressifs liés au stress. De plus, nos données suggèrent que le rétablissement du métabolisme de la KYN constitue un élément important dans la stratégie thérapeutique des antidépresseurs de type IRSS. Enfin, nous montrons pour la première fois que le blocage de cette voie métabolique constitue une nouvelle piste thérapeutique permettant de diminuer l’intensité des symptômes dépressifs.

Mots clés
Neurodégénérescence - Cytokines - Cortisol - Comportement - UCMS - HPLC - BALBc -

Laboratoire

Directeur de thèse

Belzung

catherine.belzung@univ-tours.fr

Contact :

alaugeray@yahoo.fr

Publications

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Mutlu O, Ulak G, Laugeray A, Belzung C
Effects of neuronal and inducible NOS inhibitor 1-[2-(trifluoromethyl) phenyl] imidazole (TRIM) in unpredictable chronic mild stress procedure in mice.
Pharmacol Biochem Behav, 2009; 92: 82-7 (PMID 19022280).

Laugeray A, Launay JM, Callebert J, Surget A, Belzung C, Barone PR
Peripheral and cerebral metabolic abnormalities of the tryptophan-kynurenine pathway in a murine model of major depression.
Behav Brain Res, 2010; 210: 84-91 (PMID 20153778).

Laugeray A, Launay JM, Callebert J, Surget A, Belzung C, Barone PR
Evidence for a key role of the peripheral kynurenine pathway in the modulation of anxiety- and depression-like behaviours in mice: Focus on individual differences.
Pharmacol Biochem Behav, 2010; (PMID 21167857).

Attention : les informations affichées sont celles qui ont été fournies le 27-01-2011 lors de l'insertion de cette fiche dans le serveur.

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